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异喹啉

化合物

异喹啉（英語：Isoquinoline）是由萘中的一个 β-CH 基团被氮替换衍生出来的杂环化合物，与喹啉互为同分异构体，有芳香性。

异喹啉
IUPAC名
Isoquinoline
别名 苯并[c]吡啶
识别
CAS号 119-65-3  checkY
PubChem 8405
ChemSpider 8098
SMILES
 
  • C1(C=NC=C2)=C2C=CC=C1
InChI
 
  • 1/C9H7N/c1-2-4-9-7-10-6-5-8(9)3-1/h1-7H
InChIKey AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYAX
EINECS 204-341-8
ChEBI 16092
DrugBank DB04329
性质
化学式 C9H7N
摩尔质量 129.16 g·mol⁻¹
外观 无色片状低熔点固体
密度 1.099 g/cm³
熔点 26～28 °C
沸点 242 °C
溶解性（水） 微溶于水
蒸氣壓 5 Pa (20°C)
折光度n
D 		1.62078 (30°C)
危险性
欧盟危险性符号
有毒有毒 T
警示术语 R：R22, R24
安全术语 S：S24/25, S36/37, S45
闪点 107 °C
致死量或浓度：
LD50（中位剂量）
 360 mg/kg（大鼠，口服）[1]
180 mg/kg（大鼠，皮肤）
若非注明，所有数据均出自标准状态（25 ℃，100 kPa）下。

物理性质

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异喹啉是无色低熔点片状结晶、固体或液体，有类似茴香油和苯甲醛混合物的香味，通常存放后颜色会发黄。存在于煤焦油和骨油中。微溶于水，溶于稀酸，能与多种有机溶剂混溶。能随水蒸气蒸发。具吸水性。有碱性，pKa = 5.4，碱性较喹啉强，比吡啶略强，能与各种酸成盐，其盐酸盐熔点 209°C。

历史

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1885年 Hoogewerff 和 van Dorp[2]从煤焦油喹啉馏分中用分级结晶法获得了硫酸异喹啉。同年 Gabriel[3]完成了异喹啉的合成。1914年 Weißgerber[4]利用异喹啉和喹啉之间的碱性差异，发展了一种更为有效的分离方法。

生产

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工业上主要以煤焦油粗喹啉馏分为原料，通过磺化、分级结晶、过滤、重结晶、氨水分解、洗涤和精馏生产异喹啉。

化学性质

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异喹啉的化学性质与吡啶和喹啉相似，质子化、烷基化、酰化以及被过氧酸氧化都在 N 原子上进行，亲电芳香取代和亲核芳香取代反应主要在环上的 C 原子上进行。

取代反应

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异喹啉的亲电芳香取代活性高于吡啶，优先发生在异喹啉环的 5- 和 8-位，以 5-位产物为主。[5][6]通过N-质子化进行苯环上C-质子化然后进行质子交换，需要硫酸这样的强酸，而且反应在 C-5 上比 C-8 上快。[7]亲核芳香取代在异喹啉的杂环进行，优先发生在 1-位。例如，异喹啉经过 Chichibabin反应可得1-氨基异喹啉；[8]与正丁基锂发生 Ziegler反应得到1-正丁基异喹啉，这个反应的一级加成产物1-正丁基-1,2-二氢异喹啉受稠合苯环的影响而得到稳定，可被分离出来，经硝基苯氧化可在碳上取代，并恢复异喹啉环的芳香性。

异喹啉可以在高温下通入氢气流与氢氧化钾反应而直接羟基化，产物是1-异喹啉酮。[9]

异喹啉 3-位的卤素表现出与卤代苯相似的性质，但 1-位的卤素具有与 α- 和 γ-卤代吡啶相似的敏感性，很容易发生亲核芳香取代。例如，1,3-二氯异喹啉可选择性地被甲氧基取代为 1-甲氧基-3-氯异喹啉。然而，3-卤代异喹啉惰性的一个明显例外是 3-溴代异喹啉与氨基钠通过ANRORC机理发生的取代反应，在这个反应中环氮原子变为取代基上的氮原子，生成3-氨基异喹啉。[10]

异喹啉在苯甲酰氯等酰化试剂的作用下，与氰化钾或三甲基氰硅烷发生 Reissert反应，生成 Reissert 化合物 2-酰基-1-氰基-1,2-二氢异喹啉。Reissert 化合物可以发生一系列在合成上有用的转换。[11][12]

异喹啉可以与过氧化苯甲酰作用，生成多种苯基异喹啉的混合物。如果用异喹啉正离子为作用物，则可通过它在酸性溶液中与亲核性更强的自由基的取代反应，在异喹啉的 1-位引入酰基和酰胺基。

氧化还原反应

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异喹啉被碱性高锰酸钾氧化，两个环都可被降解，得到的是吡啶-3,4-二甲酸和邻苯二甲酸的混合物。[13]而在中性介质中用高锰酸钾氧化，不氧化苯环，只生成邻苯二甲酰亚胺。苯环上的取代基可以影响氧化反应的结果。

用过氧酸氧化异喹啉，得异喹啉N-氧化物。

异喹啉可以被催化氢化、氢化试剂或金属还原；也可以实现选择性完全还原或部分还原异喹啉的吡啶环或苯环。催化氢化的产物受反应介质酸性的影响很大：在乙酸中，吡啶环选择性还原生成1,2,3,4-四氢异喹啉；而在浓盐酸中，苯环被选择性还原生成5,6,7,8-四氢异喹啉，进一步还原则生成顺式和反式十氢异喹啉的混合物。

异喹啉用二乙基氢化铝或氢化铝锂[14]还原可以得到很活泼的1,2-二氢异喹啉；在液氨中用锂还原则得到3,4-二氢异喹啉[15]。异喹啉鎓离子被质子溶剂中的硼氢化钠迅速还原生成1,2,3,4-四氢异喹啉，该反应是确定生物碱结构的一个重要反应。杂环部分迅速被还原，其它可被还原的官能团如羰基可以不受影响。

其他反应

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异喹啉杂环上的甲基具有 CH 酸性，1-位甲基氢酸性大于3-位，因此能够发生酸或碱催化的 C-C 键形成反应。

异喹啉鎓盐中的吡啶鎓环较容易进行亲核加成，可与富电子的亲双烯体如乙烯基乙醚发生环加成反应。[16]

合成

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异喹啉的逆合成分析

从异喹啉 1 的逆合成分析可以看出，如果从亚胺键的断裂回推，可以通过二羰基化合物 10 作为环合原料。如果算上还原步骤，可用氨基羰基化合物 8 和 4 作为二氢异喹啉的制取原料。另一方面，3,4-二氢异喹啉 5 的 C-1 和 C-4 键断裂可以产生合成子 α-亲电性烯胺 7 以及 β-亲电性烯胺 6，它们也可用作亲电芳香取代环化的原料。

因此，异喹啉及其衍生物的合成方法有：

1、(2-甲酰苯基)乙醛及类似的二羰基化合物与氨发生环化反应生成异喹啉（合成子 10）。如果用羟胺、肼或伯胺代替氨，则可分别得到异喹啉N-氧化物、N-内铵盐和N-取代的异喹啉鎓离子。

 
从二羰基化合物制取异喹啉

2、Bischler-Napieralski反应：2-芳基乙胺与酰氯或酸酐反应生成酰胺，然后在失水剂作用下环化生成3,4-二氢异喹啉，然后脱氢生成1-取代的异喹啉（合成子 7）。

 
Bischler-Napieralski反应

Pictet-Gams反应：上述反应的改进法，用 β-甲氧基或 β-羟基芳乙胺进行反应，可不经氧化或脱氢，直接得到异喹啉类化合物。反应中有噁唑啉中间体生成。

 
Pictet-Gams反应

3、Pictet-Spengler反应：2-芳基乙胺与醛在酸催化下生成亚胺，然后亚胺在酸催化下环化生成1,2,3,4-四氢异喹啉，脱氢得到异喹啉（合成子 7）。

 
Pictet-Spengler反应制取四氢异喹啉

4、Pomeranz-Fritsch合成：芳醛与氨基乙缩醛缩合生成亚胺，亚胺在酸催化下环化为杂环上无取代基的异喹啉（合成子 6）。

 
Pomeranz-Fritsch合成

用途

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用作合成药物、染料、杀虫剂的中间体及气相色谱固定液。

异喹啉衍生物广泛存在于自然界中，[17]目前已知的异喹啉生物碱有1000多种，是已知生物碱中最大的一类。它们多以异喹啉或四氢异喹啉为母核，又可根据连接基团而细分为异喹啉类、苄基异喹啉类、双苄基异喹啉类、阿扑芬类、原小檗碱类、普罗托品类、吐根碱类、α-萘菲啶类和吗啡类生物碱等九类。

有许多药物是异喹啉的衍生物。著名的异喹啉类生物碱罂粟碱，至今仍是重要的解痉药。抗抑郁药诺米芬辛和抗血吸虫药吡喹酮是从四氢异喹啉衍生而来。

内文注释

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  1. ^ Smyth et al., Arch. Ind. Hyg. Occup. Med. 4, 119 (1951)
  2. ^ S. Hoogewerff and W. A. van Dorp, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 4, 125 (1885).
  3. ^ S. Gabriel. Synthese von Derivaten des Isochinolins. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1885, 18 (2): 3470–3480. doi:10.1002/cber.188501802334. 
  4. ^ R. Weißgerber. Über das Isochinolin im Steinkohlenteer. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1914, 47 (3): 3175–3181. doi:10.1002/cber.191404703123. 
  5. ^ M. J. S. Dewar and P. M. Maitlis. Electrophilic substitution. Part XI. Nitration of some six-membered nitrogen-heterocyclic compounds in sulphuric acid. J. Chem. Soc. 1957: 2521–2528. doi:10.1039/JR9570002521. 
  6. ^ J. A. Beisler. A short synthesis of several gambir alkaloids. Tetrahedron. 1970, 26 (8): 1961–1965. doi:10.1016/S0040-4020(01)92772-3. 
  7. ^ U. Bressel, A. R. Katritzky and J. R. Lea. Kinetics and mechanism of electrophilic substitution of heteroaromatic compounds. Part XXIII. Acid-catalysed hydrogen exchange of quinoline, isoquinoline, and their N-oxides. J. Chem. Soc. (B). 1971: 4–10. doi:10.1039/J29710000004. 
  8. ^ F. W. Bergstrom. Die direkte Einführung von Aminogruppen in den aromatischen und heterocyclischen Ring. II. Die Reaktion von Iso-chinolin mit Alkali- und Erdalkali-amiden in flüssigem Ammoniak. Justus Liebigs Ann. Chem. 1935, 515 (1): 34–42. doi:10.1002/jlac.19355150105. 
  9. ^ Jan J. M. Vandewalle, Ernest de Ruiter, Hans Reimlinger, René A. Lenaers. Notiz über eine verbesserte Darstellung von Isocarbostyril und Carbostyril. Chemische Berichte. 1975, 108 (12): 3898–3899. doi:10.1002/cber.19751081223. 
  10. ^ Sanders, G. M., van Dijk, M., and den Hertog, H. J., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 93, 198 (1974).
  11. ^ Frank D. Popp, John M. Wefer. Reissert compound studies. XV. preparation and reaction of the reissert anion at room temperature. J. Heterocycl. Chem. 1967, 4 (2): 183–187. doi:10.1002/jhet.5570040204. 
  12. ^ Jung-Tai Hahn, Joydeep Kant, Frank D. Popp, Siri Ram Chhabra, Barrie C. Uff. Reissert compound studies. LXV. Preparation of reissert compounds derived from α,β-unsaturated acid chlorides. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29 (5): 1165–1176. doi:10.1002/jhet.5570290521. 
  13. ^ S. Hoogewerff, W. A. van Dorp. Sur les Produits de l'oxydation de l'isoquinoléine par le permanganate de potassium. Rec. Trav. Chim. Pays-Bas. 1885, 4: 285–293. 
  14. ^ Jackman, L. M. and Packham, D. I., Chem. Ind. (London), 1955, 360.
  15. ^ Walter Hückel, Gerhard Graner. Reduktionen in flüssigem Ammoniak, XI. Isochinolin. Chemische Berichte. 1957, 90 (9): 2017–2023. doi:10.1002/cber.19570900945. 
  16. ^ F. Howard Day, Charles K. Bradsher, Teh-Kuei Chen. Cycloaddition reactions of some 5-substituted isoquinolinium salts. J. Org. Chem. 1975, 40 (9): 1195–1198. doi:10.1021/jo00897a002. 
  17. ^ Hesse, Manfred. Alkaloide 1st ed. Weinheim: Wiley-VHC. 2000.  ISBN 978-3-906390-19-2.

参考资料

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  1. T. Eicher, S. Hauptmann 著，李润涛、葛泽梅、王欣 译. 杂环化学——结构、反应、合成与应用（The Chemistry of Heterocycles: Structures, Reactions, Synthesis and Applications） 第二版. 北京: 化学工业出版社. 2005年11月: 287–298. ISBN 7-5025-7960-5. 
  2. J. A. Joule, K. Mills 著，由业诚、高大彬等译. 杂环化学（Heterocyclic Chemistry） 4th ed. 北京: 科学出版社. 2004年7月: 131–163. ISBN 7-03-012736-6. 
  3. 陈敏为，甘礼骓. 有机杂环化合物 第一版. 北京: 高等教育出版社. 1990年6月: 102–119. ISBN 7-04-001122-0. 
  4. T. Kametani, Edited by John ApSimon. The Total Synthesis of Isoquinoline Alkaloids. from "The Total Synthesis of Natural Products", Volume 3. Toronto: John Wiley & Sons, Inc. 1977: 3–251.  ISBN 0-471-02392-2.
  5. 徐仁生主编，叶阳、赵维民副主编. 《天然产物化学》（第二版）. 北京: 科学出版社. 2004年9月: 115–127. ISBN 7-03-012518-5. 
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