Melonie Diaz voit le jour le 25 avril 1984 à New York. Voulant être actrice, la jeune femme d’origine portoricaine se forme à la Professionnal Performing Arts High School.
Mélonie Diaz fait des débuts assez discrets au cinéma et à la télévision avec les films Bad Luck et Long Way Home et la série New York, police judiciaire où elle obtient un petit rôle. Elle se fait remarquer grâce au film Il était une fois dans le Queens. En plus de donner la réplique à Robert Downey Jr. et Channing Tatum, la jeune femme décroche une nomination aux Film Independent Spirit Awards dans la catégorie meilleure actrice dans un second rôle. Dès lors, elle enchaîne les rôles dans le cinéma indépendant américain. En 2012, sa performance dans Fruitvale Station lui vaut de nombreuses critiques élogieuses.
Outre sa carrière au cinéma, Melonie se tourne également vers la télévision où elle multiplie les petits rôles dans Nip/Tuck (2009), Elementary et Room 104 (2017). L’année suivante, elle fait parler d’elle lorsqu’elle est choisie par la chaîne The CW pour jouer dans le reboot de Charmed. Bien qu’elle soit la plus âgée du casting, elle incarne la sœur du milieu dans le trio des trois sorcières, succédant à Holly Marie Combs. Peu de temps avant le lancement de la série, le public la découvre également à l’affiche du film American Nightmare 4 : les origines.
