Ione Skye est née à Londres, mais a depuis obtenu la nationalité américaine. Elle est la fille du chanteur Donovan. Elle joue dans son premier film en 1986, à l'âge de 16 ans. Il s'agit de Le Fleuve de la Mort dans lequel elle incarne le personnage de Clarissa.
Elle tourne par la suite dans de nombreux films dont le culte Wayne's World dans lequel elle joue Elyse, ou encore Groom Service en 1995. Iona Skye tourne également dans plusieurs séries télévisées, comme Dead Zone, La 13e Dimension ou encore Arrested Development dans lequel elle joue le personnage de Mrs. Veal.
En 2015, elle incarne le personnage d'Abernathy dans Day out of Days. En 2016, elle joue dans le premier film de Chloé Sevigny en tant que réalisatrice, le court-métrage Kitty qui est présenté au festival de Cannes.
Côté vie privée, Iona Skye est mariée à l'auteur et chanteur Ben Lee avec lequel elle a un fils.