Shelterin
 | Bu madde, öksüz maddedir; zira herhangi bir maddeden bu maddeye verilmiş bir bağlantı yoktur. (Eylül 2022) |
Shelterin (aynı zamanda telosom da denir) telomeraz aktivitesini düzenlediği kadar memeli telomerlerini DNA tamir mekanizmasından koruduğu bilinen bir protein kompleksidir. Memelilerde ve diğer ökaryotlarda, telomerik DNA çift- ve tek-sarmal TTAGGG tekrarlarından ve tek-sarmal bir G çıkıntısından oluşmaktadır. Shelterin’in altbirimleri bu bölgelere bağlanır ve DNA-hasar algılama düzeneğini telomerlerin hatalı onarımından engelleyen bir şapka olan t-loop (düğüm) oluşumuna neden olur. Shelterinin kaybı ya da yokluğu telomer kapağının oluşmamasına neden olur ve bu da homolog-olmayan uç birleşimine, senesense veya apoptoza yol açabilecek hasar sinyal yolağını aktive eder.[1][2][3][4]
Alt birimler
[değiştir | kaynağı değiştir]Shelterin 6 altbirime sahiptir : TRF1, TRF2, POT1, RAP1, TIN2 ve TPP1.
TRF1 (Telomer Tekrar Faktörü 1) : TRF1 telomerin çift sarmal TTAGGG bölgesine bağlanan homodimerik bir proteindir. Bu ise telomeraz tarafından gerçekleştirilen telomer uzamasını engellemede PINX1’e yardımcı olabilir.
TRF2 (Telomer Tekrar Faktörü 2) : TRF1 telomerin çift sarmal TTAGGG bölgesine bağlanan homodimerik bir proteindir ve çift-sarmal DNA kırıklarının fark edilmesini önler.
POT1 (Telomer Korunması 1) : Telomerik DNA’nın çift sarmal TTAGGG bölgesine afinitesini artıran oligonükleotid/oligosakkarid bağlanma kıvrımını içerir. POT1 bu çift sarmallı DNA’nın nükleazlar tarafından yıkılmasını engeller ve G-çıkıntısını korur.
RAP1 (Baskılayıcı / Aktive Edici Protein 1) : TRF2 ile ilişkili stabilize edici proteindir.
TIN2 (TRF1- ve TRF2-Etkileşimli Nüklear Protein 2) : TPP1-POT1 compleksine, TRF1’e ve TRF2’ye bağlanan bir stabilize edici proteindir. Böylece yan yana bağlanan birimler tek- ve çift-sarmal DNA’ya yapışırlar.
TPP1 (TINT1, PTOP, PIP1) : TPP1, POT1 ile ilişkili bir proteindir. TPP1’in kaybı bozulmuş POT1 fonksiyonuna neden olur.
DNA tamir mekanizmasının baskılanması
[değiştir | kaynağı değiştir]Shelterinin baskıladığı iki ana DNA-hasar-sinyali yolağı vardır : POT1 tarafından engellenen ATR kinaz yolağı ve TRF2 tarafından kapatılan ATM kinaz yolağı. ATR kinaz yolağında, ATR ve ATRIP tek-sarmallı DNA’nın varlığını fark eder ve hücre döngüsünün durmasına neden olan bir fosforilasyon kaskadına neden olur. Bu sinyali engellemek için, POT1 telomerik DNA’nın tek-sarmallı bölgesini korumaya alır. Çift-sarmal kırıklarını fark eden ATM ve diğer proteinlerden başlayan ATM kinaz yolağı, benzer bir şekilde hücre döngüsü engeli ile sonlanır. POT1’in tek sarmallı bölgeleri sakladığı gibi TRF2 de telomerlerin uçlarını saklayabilir. Başka bir teori sinyal akışının engellenmesidir. Bu ise zamanla hücrelerin dinamik kararsızlığına neden olacaktır. t-loop yapısı NHEJ’in engellenmesine neden olacaktır. NHEJ’in gerçekleşebilmesi için, Ku heterodimerinin kromozomun sonlarına bağlanabiliyor olması gerekmektedir. Başka bir teori daha önce söylenilen mekanizmayı önermektedir : TRF2 telomerlerin uçlarını saklar.
Kaynakça
[değiştir | kaynağı değiştir]- ^ Zhu Y, Liu X, Geng X (2019). "Telomere and its role in the aging pathways: telomere shortening, cell senescence and mitochondria dysfunction". Biogerontology. 20 (1): 1-16. doi:10.1007/s10522-018-9769-1. PMID 30229407.
- ^ Rodriguez, Raphaël; Müller, Sebastian; Yeoman, Justin A.; Trentesaux, Chantal; Riou, Jean-Françios; Balasubramanian, Shankar (2008). "A Novel Small Molecule That Alters Shelterin Integrity and Triggers a DNA-Damage Response at Telomeres". Journal of the American Chemical Society. 130 (47): 15758-59. doi:10.1021/ja805615w. PMC 2746963 $2. PMID 18975896.
- ^ Jones M, Bisht K, Savage SA, Nandakumar J, Keegan CE, Maillard I (2016). "The shelterin complex and hematopoiesis". Journal of Clinical Investigation. 126 (3): 1621-1629. doi:10.1172/JCI84547. PMC 4855927 $2. PMID 27135879.
- ^ Palm W, de Lange T (2008). "How Shelterin Protects Mammalian Telomeres". Annual Review of Genetics. 42: 301-34. doi:10.1146/annurev.genet.41.110306.130350. PMID 18680434.