İçeriğe atla

Progeria

Vikipedi, özgür ansiklopedi
Progeria
Diğer adlarHutchinson-Gilford progeria sendromu (HGPS),[1][2] progeria sendromu,[2] Joseph Sendromu
Progeria hastası genç bir kız (solda). Sağlıklı bir hücre çekirdeği (sağda, üstte) ve progerik bir hücre çekirdeği (sağda, altta).
UzmanlıkTıbbi genetik
BelirtilerBüyüme gecikmesi, kısa boy, küçük yüz, saç dökülmesi
KomplikasyonKalp hastalığı, felç, kalça çıkığı[3]
NedenleriGenetik[3]
TanıSemptomlara dayalı olarak, genetik testler[3]
Ayırıcı tanıHallermann-Streiff sendromu, Gottron sendromu, Wiedemann-Rautenstrauch sendromu[3]
Tedaviçoğunlukla semptomatik[3]
İlaçLonafarnib[4][5]

Progeria, halk dilindeki adıyla erken yaşlanma hastalığı, konu hakkında yapılan bilimsel araştırmalar hastalığın çaresini bulmaktan ziyade hastalığa sebep olan faktörleri bulmak ve bu sayede insanlığın ömrünü uzatabilmektir.

Diğer adı Hutchinson-Gilford olan bir genetik hastalık, ilk 46 kromozomla birlikte ortaya çıkan bu hastalık telomer zincirin kısalığından kaynaklanmaktadır. Normal somatik hücrelerde her replikasyon sonrası telomerik DNA kısalır. Bu DNA kısalmasını engellemek için vücutta telomeraz enzimi vardır. Telomeraz enzimi kromozomların kısalmasını engeller vücutta bu enzim eksikliği de bu hastalığa sebep olabilir. Telomer kısalması ve sınırlı yaşam süresi potansiyel tümör baskılama mekanizmasıdır. Çünkü insanın yapısındaki kromozomlar sürekli bölündüğü için kısalır bu da hücreleri yaşlandırır. Normalde ortalama 80 yıl yaşayan birey 12-13 yaşlarında yaşamını yitirir. Diğer bir deyişle henüz 10 yaşında 70 yaşındaki bir insan görünümüne sahiptir. 8 milyonda bir görülen bu hastalık için çalışmalar hastalığın sona ermesi yerine hastalıktaki kromozomların uzunluğunun dolayısıyla insanın yaşam süresinin uzatılması yönünde yapılmaktadır.

Belirti ve semptomlar

[değiştir | kaynağı değiştir]

Hutchinson-Gilford Progeria Sendromu (HGPS) olarak da bilinen Progeria, öncelikle çocukları etkileyen nadir bir genetik bozukluktur. Bu durumun belirtileri tipik olarak yaşamın ilk birkaç ayı içinde ortaya çıkar. Erken belirtiler arasında gelişememe ve lokalize sklerodermaya benzeyen cilt değişiklikleri yer alabilir. Etkilenen çocuklar bebeklik dönemini geçtikçe, tipik olarak 18 ila 24 aylıkken ortaya çıkan ek ayırt edici özellikler belirgin hale gelir. Bu özellikler arasında sınırlı büyüme, tam saç dökülmesi (alopesi) ve girintili bir çene ve sıkışmış bir burun ile küçük bir yüz ile işaretlenmiş benzersiz bir yüz görünümü yer alır.

Çocuk yaşlanmaya devam ettikçe, progeria'nın ilerleyici doğası daha belirgin hale gelir. İlerlemiş semptomlar arasında kırışık cilt, böbrek yetmezliği, görme bozukluğu ve ateroskleroz gibi çeşitli kardiyovasküler sorunlar yer alabilir. Gövde ve ekstremitelerdeki derinin sertleşmesi ve sıkılaşması ile karakterize bir durum olan skleroderma, progeria hastalarında yaygın olarak görülür. Bu hastalık teşhisi konulan kişiler genellikle yaşlı yetişkinlere benzeyen küçük, kırılgan vücutlar sergilerler. Başları vücutlarına kıyasla nispeten büyüktür, dar, kırışık yüzleri ve gaga benzeri burunları vardır. Belirgin kafa derisi damarları, özellikle saç dökülmesi nedeniyle, belirgin gözlerle birlikte fark edilir hale gelir.

Kas-iskelet sistemi dejenerasyonu meydana gelerek vücut yağ ve kas kütlesinin kaybına, sert eklemlere, kalça çıkıklarına ve tipik olarak genç bireylerde görülmeyen diğer semptomlara yol açar. Bu fiziksel zorluklara rağmen, progeria hastası bireyler tipik zihinsel ve motor fonksiyonlarını sürdürürler.[6]

Patofizyoloji

[değiştir | kaynağı değiştir]

Hutchinson-Gilford sendromu (HGPS), yaşlanmayla ilişkilendirilen semptomların erken yaşta ortaya çıktığı son derece nadir bir otomal dominant genetik bozukluktur.[7] Genellikle sporadik gamet hattı mutasyonu sonucu ortaya çıkar; HGPS genetik olarak dominanttır, ancak insanlar genellikle bu bozukluğu kalıtsal olarak aktaracak kadar uzun yaşamazlar.[8]

Bir HGPS'li bireyden alınan fibroblastlarda hücre çekirdeği zarının ultra yapısal analizi.

Hücre çekirdeğinin yapısını zayıflatarak normal hücre bölünmesini zorlaştıran mutasyonlardan kaynaklanır. Bu mutasyonlar, lamin A adı verilen bir proteinin kodlanmasından sorumlu bir gende meydana gelir. Yapısal bir protein olan lamin A, son şekli olan lamin A'ya dönüşmek için bir dizi işlem adımından geçer. Ancak Progeria'lı bireylerde bu işlem bozulur ve anormal nükleer yapıya ve düzensiz kromatine yol açar.

Tipik durumlarda, LMNA geni, farnesilasyon ve metilasyon dahil olmak üzere çeşitli enzimatik modifikasyonları tetikleyen spesifik bir protein motifi (CAAX) içeren prelamin A'yı kodlar. Bu modifikasyonlar prelamin A'nın çekirdeğe girmesini sağlar ve burada lamin A'ya dönüşmek üzere parçalanır. Lamin A, diğer lamin proteinleri ile birlikte nükleer zarfın yapısal bütünlüğüne katkıda bulunur.

Progeria'da, LMNA genindeki spesifik bir mutasyon (pozisyon 1824), ekzon 11 içinde kriptik bir ekleme bölgesine neden olur. Bu da progerin adı verilen anormal bir protein varyantının üretilmesiyle sonuçlanır. Normal prelamin A'nın aksine, progerin bir bölünme bölgesinin olmaması nedeniyle farnesil grubunu çıkaramaz. Sonuç olarak, progerin nükleer kenara bağlı kalır ve nükleer zarfın yapısal desteğini tehlikeye atar. Bu yapısal zayıflık, hücre bölünmesi sırasında kromatin organizasyonunu bozarak hücrenin düzgün bölünme yeteneğini sınırlar.[9]

Ayrıca, progerin ifadesi DNA onarımını ve hücre polaritesinin oluşumunu da etkileyerek Progeria'nın gelişimine potansiyel olarak katkıda bulunur. Özellikle, Progeria'lı çocuklar doğumda normal görünürler ancak bir yaş civarında hastalık belirtileri göstermeye başlarlar.

LMNA geninde, mRNA, splicing veya protein amino asit dizisinde değişikliklere yol açabilen 1.400'den fazla Tek Nükleotid Polimorfizmi (SNP) tanımlanmıştır. Progerin üretimi, tipik yaşlanan hücrelerde aktive olduğu için normal yaşlanmada da rol oynayabilir.

Progeria'nın Werner sendromu, Cockayne sendromu veya xeroderma pigmentosum gibi yaşlanmanın belirli yönlerini etkileyen ancak hepsini birden etkilemeyen diğer hızlandırılmış yaşlanma hastalıklarından farklı olduğunu belirtmek gerekir. Bu hastalıklar genellikle "segmental progerias" olarak adlandırılır.

Progeria, yeni gebe kalmış bir zigotta veya bir ebeveynin gametlerinde hücre bölünmesi sırasında ortaya çıkan de novo dominant bir özellik olarak kabul edilir. Progeria Araştırma Vakfı'nı kuran Leslie Gordon ve Scott Berns, oğulları Sam'e genç yaşta bu hastalığın teşhisi konulduktan sonra Progeria konusunda farkındalık yaratılmasında ve araştırmaların ilerletilmesinde önemli bir rol oynamıştır.[10][11][12]

Kaynakça

[değiştir | kaynağı değiştir]
  1. ^ James W, Berger T, Elston D (2005). Andrews' Diseases of the Skin: Clinical DermatologySınırlı deneme süresince özgürce erişilebilir, normalde ise abonelik gereklidir (10. bas.). Saunders. s. 574. ISBN 978-0-7216-2921-6. 
  2. ^ a b Rapini RP, Bolognia JL, Jorizzo JL (2007). Dermatology: 2-Volume Set. St. Louis: Mosby. ISBN 978-1-4160-2999-1. [sayfa belirt]
  3. ^ a b c d e "Hutchinson-Gilford Progeria - NORD (National Organization for Rare Disorders)". NORD (National Organization for Rare Disorders). 2014. 13 Nisan 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 21 Nisan 2017. 
  4. ^ "FDA Approves First Treatment for Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome and Some Progeroid Laminopathies". U.S Food and Drug Administration (FDA) (Basın açıklaması). 20 Kasım 2020. 28 Kasım 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 20 Kasım 2020.  Bu madde, bu kaynaktan alınan kamu malı olan bir metni içermektedir.
  5. ^ "Drug Trials Snapshots: Zokinvy". U.S. Food and Drug Administration. 20 Kasım 2020. 12 Aralık 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 11 Aralık 2020.  Bu madde, bu kaynaktan alınan kamu malı olan bir metni içermektedir.
  6. ^ Olive M, Harten I, Mitchell R, Beers JK, Djabali K, Cao K, Erdos MR, Blair C, Funke B, Smoot L, Gerhard-Herman M, Machan JT, Kutys R, Virmani R, Collins FS, Wight TN, Nabel EG, Gordon LB (November 2010). "Cardiovascular pathology in Hutchinson-Gilford progeria: correlation with the vascular pathology of aging". Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 30 (11): 2301-2309. doi:10.1161/ATVBAHA.110.209460. PMC 2965471 $2. PMID 20798379. 
  7. ^ Sinha JK, Ghosh S, Raghunath M (May 2014). "Progeria: a rare genetic premature ageing disorder". The Indian Journal of Medical Research. 139 (5): 667-674. PMC 4140030 $2. PMID 25027075. 
  8. ^ Hall H (8 Aralık 2020). "Progeria". Science-Based Medicine. 23 Nisan 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 23 Nisan 2021. 
  9. ^ Merideth MA, Gordon LB, Clauss S, Sachdev V, Smith AC, Perry MB, Brewer CC, Zalewski C, Kim HJ, Solomon B, Brooks BP, Gerber LH, Turner ML, Domingo DL, Hart TC, Graf J, Reynolds JC, Gropman A, Yanovski JA, Gerhard-Herman M, Collins FS, Nabel EG, Cannon RO, Gahl WA, Introne WJ (2008). "Phenotype and course of Hutchinson-Gilford progeria syndrome". The New England Journal of Medicine. 358 (6): 592-604. doi:10.1056/NEJMoa0706898. PMID 18256394. 
  10. ^ Hutchinson J (1888). "Congenital absence of hair and mammary glands with atrophic condition of the skin and its appendages, in a boy whose mother had been almost wholly bald from alopecia areata from the age of six". Medico-Chirurgical Transactions. 71: 473-477. PMC 2032088 $2. PMID 20896682. 
  11. ^ De Sandre-Giovannoli A, Bernard R, Cau P, Navarro C, Amiel J, Boccaccio I, Lyonnet S, Stewart CL, Munnich A, Le Merrer M, Lévy N (June 2003). "Lamin a truncation in Hutchinson-Gilford progeria". Science. 300 (5628): 2055. doi:10.1126/science.1084125. PMID 12702809. 
  12. ^ Arancio W, Pizzolanti G, Genovese SI, Pitrone M, Giordano C (2014). "Epigenetic involvement in Hutchinson-Gilford progeria syndrome: a mini-review". Gerontology. 60 (3): 197-203. doi:10.1159/000357206. hdl:10447/93705. PMID 24603298. 

Dış bağlantılar

[değiştir | kaynağı değiştir]
"https://tr.wikipedia.org/w/index.php?title=Progeria&oldid=33058401" sayfasından alınmıştır