Lüthi gjorde VM-debut i 125GP under säsongen 2002 på en Honda. Nästa år körde han hela säsongen och tog sin första pallplats genom att bli tvåa i Kataloniens Grand Prix. 2004 var ett misslyckat och skadedrabbat år. Roadracing-VM 2005 gick mycket bättre. Lüthi tog sin första Grand Prix-seger i Frankrikes Grand Prix. Han vann yttrerligare tre Grand Prix och blev världsmästare 5 poäng före Mika Kallio.
Samma år blev han även årets idrottsman i sitt hemland, där han sensationellt besegrade Roger Federer, trots dennes framgångar under året.
Lüthis karriär gick dock i stå efter VM-titeln. Som världsmästare hade en jobbig säsong 2006. Han gick upp till 250GP där han blev åttondeplats i 250GP under 2007. 2008 blev han elva och 2009 sjua i VM.
Till Roadracing-VM 2010 ersattes 250GP av den nya Moto2-klassen. Där körde han en Moriwaki MD600 för Interwetten Moriwaki Moto2-teamet. 2011-2014 körde han en Suter och från 2015 en Kalex, hela tiden för Interwetten-stallet. I Moto2 har Lüthi förbättrat sina resultat igen och vunnit några Grand Prix men inte kunnat slåss om världsmästerskapet förrän Roadracing-VM 2016. Han kom då på andra plats i VM efter Johann Zarco. Lüthi vann fyra Grand Prix 2016. Även 2017 blev han VM-tvåa, nu efter Franco Morbidelli.
Roadracing-VM 2018 gick Tom Lüthi upp i MotoGP-klassen där han körde en Honda för EG 0,0 Marc VDS med Morbidelli som stallkamrat. Lüthi lyckades inte ta några poäng på hela säsongen och tilldelades 29:e plats i VM. Marc VDS lade ner sin MotoGP-satsning efter 2018 och Lüthi gick ner till Moto2-klassen igen, där han ska köra en Kalex för Dynavolt Intact GP.
.svg){kind=small}
.svg){kind=small}
