Wikipedia

Beta-Amyloid

amyloid

Beta-amyloid (Aβ eller Abeta ) är peptider som består av 36–43 aminosyror som utgör huvudkomponenten i amyloida plack vid Alzheimers sjukdom.[1] Peptidernas ursprung är amyloid-beta-prekursorproteinet (APP), som klyvs av beta-sekretas och gamma-sekretas för att ge Aβ.[2]

Aβ-molekyler kan bilda flera oligomerer. Enligt en teori kan vissa felveckade oligomerer leda till en kedjereaktion som liknar en prioninfektion. Oligomererna är giftiga för nervceller.[3]

Tau-proteinet, det andra proteinet som är inblandat i Alzheimers sjukdomem, bildar också prionliknande, felveckade oligomerer, och det finns vissa bevis för att felveckad Aβ kan orsaka tau att felveckas.[4][5]

Normal funktion

redigera

Den normala funktionen av Aβ är oklar[6] Även om vissa djurstudier har visat att avsaknad av Aβ inte ger några symtom,[7][8] så finns det flera teoretiska funktioner hos Aβ såsom aktivering av kinasenzymer,[9][10] skydd mot oxidativ stress,[11][12] reglering av kolesteroltransport,[13][14] att Aβ skulle kunna fungerar som en transkriptionsfaktor,[15][16] och vara antimikrobiell (potentiellt associerad med Aβs pro- inflammatoriska aktivitet).[17][18][19]

Amyloid beta rensaas från kroppen av det glymfatiska systemet.[20]. Rensningen ökar under sömnen.[21] Betydelsen av det glymphatiska systemet i Aβ-clearance vid Alzheimers sjukdom är dock okänd.[22]

Olika sjukdomssammanhang

redigera

Aβ är en huvudkomponent i det amyloida placket som förekommer i hjärnan hos personer med Alzheimers sjukdom.[23] Aβ kan också inlagras i cerebrala blodkärl vid cerebral amyloid angiopati. Placken är sammansatta av en härva av Aβ -oligomerer[24] och regelbundet ordnade aggregat som kallas amyloidfibriller,[25] ett proteinveck som delas av andra peptider såsom prioner som är associerade med proteinfelveckningssjukdomar.

Alzheimers sjukdom

redigera

Aβ i hjärnan är förhöjd hos personer med sporadisk (icke ärftlig) Alzheimers sjukdom.

Flera genetiska, cellbiologiska, biokemiska och djurstudier med stödjer hypotesen att Aβ spelar en central roll i utvecklingen av Alzheimers sjukdom[26][27] även om det oklart hur Aβ ackumuleras i det centrala nervsystemet.

Betydande ansträngningar har fokuserats på de mekanismer som är ansvariga för Aβ-produktion, inklusive de proteolytiska enzymerna gamma- och β-sekretaser som genererar Aβ från dess prekursorprotein, APP (amyloidprekursorprotein).[28][29] Aβ cirkulerar i plasma, cerebrospinalvätska (CSF) och hjärninterstitiell vätska (ISF) huvudsakligen som lösligt Aβ40.[26][30] Amyloidplack innehåller både Aβ40 och Aβ42,[31] medan vaskulär amyloid övervägande är den kortare Aβ40. Flera sekvenser av Ap hittades i båda lesionerna.[32][33]

" Amyloidhypotesen " – att placken är ansvariga för patologin för Alzheimers sjukdom – accepteras av majoriteten av forskarna, men är inte definitivt fastställd. En alternativ hypotes är att amyloidoligomerer snarare än plack är ansvariga för sjukdomen.[34][35]

Cancer

redigera

Det finns visst stöd för att Aβ är inblandat utvecklingen av cancer, vilket har föranleder studier på en mängd olika cancerformer. Aβ-nivåer har bedömts i relation till ett antal cancerformer, inklusive matstrupe, kolorektal, lunga och lever, eftersom observationsdata har visat på en minskningar av risken för att utveckla Alzheimers sjukdom hos överlevande av dessa cancerformer. Alla cancerformer ovan visade sig vara associerade positivt med ökade Aβ-nivåer, särskilt levercancer.[36] Denna associationsriktning har dock ännu inte fastställts. Studier som fokuserar på mänskliga bröstcancercellinjer har ytterligare visat att dessa cancerceller uppvisar en ökad nivå av uttryck av amyloidprekursorprotein.[37]

Downs syndrom

redigera

Personer med Downs syndrom har en ansamling av amyloid hjärnan och kan utveckla tecken på Alzheimers sjukdom, inklusive försämringar i kognitiv funktion, minne, finmotoriska rörelser, exekutiv funktion och visuospatiala färdigheter.[38]

Avbildning och mätning av beta amyloid

redigera
 
Mikrofotografi som visar amyloid beta (brun) i amyloida plack i hjärnbarken (överst till vänster på bilden) och cerebrala blodkärl (höger på bilden) med immunfärgning

Det är möjligt att avbilda amyloid beta. Pittsburgh-förening B, (6-OH-BTA-1, ett tioflavin ) kan selektivt binda till amyloid beta in vitro (i provrör) och in vivo (i verkliga livet). Denna teknik, kombinerad med PET- avbildning, används för att avbilda områden med plack hos personer med Alzheimers.[39]

Post mortem eller i vävnadsbiopsier

redigera

Amyloid beta kan även mätas med immunfärgning, vilket också gör det möjligt att bestämma var förändringen är lokaliserad. Amyloid beta kan primärt vara vaskulär, som vid cerebral amyloidangiopati, eller i amyloidplack i vit substans.[40]

En känslig metod är ELISA som är en immunosorbentanalys som använder ett par antikroppar som känner igen amyloid beta.[41][42]

Atomkraftsmikroskopi, som kan visualisera molekylära ytor i nanoskala, kan användas för att bestämma aggregeringstillståndet för amyloid beta in vitro.[43]

Vibrationsmikrospektroskopi är en märkningsfri metod som mäter vibrationen av molekyler i vävnadsprover.[44] Amyloidproteiner som Aβ kan detekteras med denna teknik på grund av deras höga innehåll av β-arkstrukturer.[45] Nyligen löstes bildandet av Aβ-fibriller i olika placktyper vid Alzheimers sjukdom, vilket indikerar att plack passerar olika stadier i sin utveckling.[24]

Dubbelpolarisationsinterferometri är en optisk teknik som kan mäta tidiga stadier av aggregation genom att mäta molekylstorleken och densiteterna när fibrillerna förlängs.[46][47] Dessa aggregatprocesser kan också studeras på lipiddubbelskiktskonstruktioner.[48]

Referenser

redigera
  1. ^ ”The amyloid beta peptide: a chemist's perspective. Role in Alzheimer's and fibrillization”. Chemical Reviews 112 (10): sid. 5147–92. October 2012. doi:10.1021/cr3000994. PMID 22813427. http://centaur.reading.ac.uk/30230/2/AbetaRevisednew -IWH (1).pdf. 
  2. ^ ”Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 118 (33): sid. e2102191118. August 2021. doi:10.1073/pnas.2102191118. PMID 34385305. 
  3. ^ ”Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer's amyloid beta-peptide”. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 8 (2): sid. 101–12. February 2007. doi:10.1038/nrm2101. PMID 17245412. 
  4. ^ ”Alzheimer disease: a tale of two prions”. Prion 7 (1): sid. 14–9. Jan–Feb 2013. doi:10.4161/pri.22118. PMID 22965142. 
  5. ^ ”Ubiquitous amyloids”. Applied Biochemistry and Biotechnology 166 (7): sid. 1626–43. April 2012. doi:10.1007/s12010-012-9549-3. PMID 22350870. 
  6. ^ ”Functional roles of amyloid-beta protein precursor and amyloid-beta peptides: evidence from experimental studies”. Journal of Alzheimer's Disease 18 (2): sid. 401–12. 2009. doi:10.3233/JAD-2009-1154. PMID 19584429. 
  7. ^ ”Beta-amyloid exhibits antagonistic effects on alpha 7 nicotinic acetylcholine receptors in orchestrated manner”. Journal of Medical Hypotheses and Ideas 8 (2): sid. 48–52. 2014. doi:10.1016/j.jmhi.2014.01.001. 
  8. ^ ”BACE1 (beta-secretase) knockout mice do not acquire compensatory gene expression changes or develop neural lesions over time”. Neurobiology of Disease 14 (1): sid. 81–8. doi:10.1016/S0969-9961(03)00104-9. PMID 13678669. 
  9. ^ ”Targeting the JNK MAPK cascade for inhibition: basic science and therapeutic potential”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics 1697 (1–2): sid. 89–101. doi:10.1016/j.bbapap.2003.11.016. PMID 15023353. 
  10. ^ ”Signaling effect of amyloid-beta(42) on the processing of AβPP”. Experimental Neurology 221 (1): sid. 18–25. doi:10.1016/j.expneurol.2009.09.002. PMID 19747481. 
  11. ^ ”A novel function of monomeric amyloid beta-protein serving as an antioxidant molecule against metal-induced oxidative damage”. The Journal of Neuroscience 22 (12): sid. 4833–41. doi:10.1523/JNEUROSCI.22-12-04833.2002. PMID 12077180. 
  12. ^ ”Abeta40, either soluble or aggregated, is a remarkably potent antioxidant in cell-free oxidative systems”. Biochemistry 48 (20): sid. 4354–70. doi:10.1021/bi802361k. PMID 19320465. 
  13. ^ ”Function of beta-amyloid in cholesterol transport: a lead to neurotoxicity”. FASEB Journal 16 (12): sid. 1677–9. doi:10.1096/fj.02-0285fje. PMID 12206998. 
  14. ^ ”Amyloid beta-protein stimulates trafficking of cholesterol and caveolin-1 from the plasma membrane to the Golgi complex in mouse primary astrocytes”. Neuroscience 162 (2): sid. 328–38. doi:10.1016/j.neuroscience.2009.04.049. PMID 19401218. 
  15. ^ ”The Alzheimer's amyloid β-peptide (Aβ) binds a specific DNA Aβ-interacting domain (AβID) in the APP, BACE1, and APOE promoters in a sequence-specific manner: characterizing a new regulatory motif”. Gene 488 (1–2): sid. 1–12. doi:10.1016/j.gene.2011.06.004. PMID 21699964. 
  16. ^ ”Functional activity of the novel Alzheimer's amyloid β-peptide interacting domain (AβID) in the APP and BACE1 promoter sequences and implications in activating apoptotic genes and in amyloidogenesis”. Gene 488 (1–2): sid. 13–22. doi:10.1016/j.gene.2011.06.017. PMID 21708232. 
  17. ^ ”Antimicrobial properties of amyloid peptides”. Molecular Pharmaceutics 9 (4): sid. 708–17. doi:10.1021/mp200419b. PMID 22081976. 
  18. ^ ”Antimicrobial peptides in the brain: neuropeptides and amyloid”. Frontiers in Bioscience 4 (4): sid. 1375–80. doi:10.2741/S339. PMID 22652879. 
  19. ^ ”Amyloid, tau, pathogen infection and antimicrobial protection in Alzheimer's disease -conformist, nonconformist, and realistic prospects for AD pathogenesis”. Translational Neurodegeneration 7: sid. 34. doi:10.1186/s40035-018-0139-3. PMID 30603085. 
  20. ^ ”A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β”. Science Translational Medicine 4 (147): sid. 147ra111. August 2012. doi:10.1126/scitranslmed.3003748. PMID 22896675. 
  21. ^ ”Sleep drives metabolite clearance from the adult brain”. Science 342 (6156): sid. 373–7. October 2013. doi:10.1126/science.1241224. PMID 24136970. 
  22. ^ ”Clearance systems in the brain-implications for Alzheimer disease”. Nature Reviews. Neurology 11 (8): sid. 457–70. August 2015. doi:10.1038/nrneurol.2015.119. PMID 26195256. 
  23. ^ ”Amyloid-beta: a crucial factor in Alzheimer's disease”. Medical Principles and Practice 24 (1): sid. 1–10. 2014. doi:10.1159/000369101. PMID 25471398. 
  24. ^ [a b] ”Label-free vibrational imaging of different Aβ plaque types in Alzheimer's disease reveals sequential events in plaque development”. Acta Neuropathologica Communications 8 (1): sid. 222. doi:10.1186/s40478-020-01091-5. PMID 33308303. 
  25. ^ ”Assembly of β-Amyloid Aggregates at the Molecular Level”. Chemtracts-Organic Chemistry 13 (1): sid. 51–56. 2000. 
  26. ^ [a b] ”Amyloidosis and Alzheimer's disease”. Advanced Drug Delivery Reviews 54 (12): sid. 1539–51. doi:10.1016/S0169-409X(02)00149-7. PMID 12453671. 
  27. ^ ”Clearing the brain's amyloid cobwebs”. Neuron 32 (2): sid. 177–80. doi:10.1016/S0896-6273(01)00475-5. PMID 11683988. 
  28. ^ ”Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE”. Science 286 (5440): sid. 735–41. doi:10.1126/science.286.5440.735. PMID 10531052. 
  29. ^ ”Beta-secretase (BACE) as a drug target for Alzheimer's disease”. Advanced Drug Delivery Reviews 54 (12): sid. 1589–602. doi:10.1016/S0169-409X(02)00157-6. PMID 12453676. 
  30. ^ Transport-clearance hypothesis for Alzheimer's disease and potential therapeutic implications. 2003. sid. 114–122 
  31. ^ ”Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 82 (12): sid. 4245–9. doi:10.1073/pnas.82.12.4245. PMID 3159021. 
  32. ^ ”The length of amyloid-beta in hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Dutch type. Implications for the role of amyloid-beta 1-42 in Alzheimer's disease”. The Journal of Biological Chemistry 271 (50): sid. 32185–91. doi:10.1074/jbc.271.50.32185. PMID 8943274. 
  33. ^ ”beta-Amyloid-(1-42) is a major component of cerebrovascular amyloid deposits: implications for the pathology of Alzheimer disease”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90 (22): sid. 10836–40. doi:10.1073/pnas.90.22.10836. PMID 8248178. 
  34. ^ ”The toxicity of amyloid β oligomers”. International Journal of Molecular Sciences 13 (6): sid. 7303–27. 2012. doi:10.3390/ijms13067303. PMID 22837695. 
  35. ^ ”Common structure of soluble amyloid oligomers implies common mechanism of pathogenesis”. Science 300 (5618): sid. 486–9. April 2003. doi:10.1126/science.1079469. PMID 12702875. 
  36. ^ ”Plasma Amyloid-Beta Levels in Patients with Different Types of Cancer”. Neurotoxicity Research 31 (2): sid. 283–288. February 2017. doi:10.1007/s12640-016-9682-9. PMID 27913965. 
  37. ^ ”Amyloid-β precursor protein promotes cell proliferation and motility of advanced breast cancer”. BMC Cancer 14: sid. 928. December 2014. doi:10.1186/1471-2407-14-928. PMID 25491510. 
  38. ^ ”Cognitive decline and brain amyloid-β accumulation across 3 years in adults with Down syndrome”. Neurobiology of Aging 58: sid. 68–76. October 2017. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2017.05.019. PMID 28715661. 
  39. ^ ”Imaging β-amyloid using [(18)F]flutemetamol positron emission tomography: from dosimetry to clinical diagnosis”. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 43 (2): sid. 362–373. doi:10.1007/s00259-015-3208-1. PMID 26440450. 
  40. ^ ”Quantitative Analysis of Amyloid Deposition in Alzheimer Disease Using PET and the Radiotracer 11C-AZD2184”. Journal of Nuclear Medicine 55 (6): sid. 932–8. doi:10.2967/jnumed.113.133793. PMID 24732152. 
  41. ^ Tissue processing prior to analysis of Alzheimer's disease associated proteins and metabolites, including Aβ. "849". sid. 493–506. doi:10.1007/978-1-61779-551-0_33 
  42. ^ Amyloid Proteins. "849". sid. 507–27. doi:10.1007/978-1-61779-551-0_34 
  43. ^ ”In vitro characterization of conditions for amyloid-beta peptide oligomerization and fibrillogenesis”. The Journal of Biological Chemistry 278 (13): sid. 11612–22. March 2003. doi:10.1074/jbc.M210207200. PMID 12499373. 
  44. ^ Biomedical Vibrational Spectroscopy. 2008 
  45. ^ ”Microspectroscopy (μFTIR) reveals co-localization of lipid oxidation and amyloid plaques in human Alzheimer disease brains”. Analytical Chemistry 86 (24): sid. 12047–54. December 2014. doi:10.1021/ac502667b. PMID 25415602. 
  46. ^ ”Impairments of hippocampal synaptic plasticity induced by aggregated beta-amyloid (25-35) are dependent on stimulation-protocol and genetic background”. Experimental Brain Research 179 (4): sid. 621–30. doi:10.1007/s00221-006-0819-6. PMID 17171334. 
  47. ^ ”Monitoring the prevention of amyloid fibril formation by alpha-crystallin. Temperature dependence and the nature of the aggregating species”. The FEBS Journal 274 (24): sid. 6290–304. doi:10.1111/j.1742-4658.2007.06144.x. PMID 18005258. 
  48. ^ ”Insight into early events in the aggregation of the prion protein on lipid membranes”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes 1788 (10): sid. 2245–51. doi:10.1016/j.bbamem.2009.08.005. PMID 19703409. 
Hämtad från ”https://sv.wikipedia.org/w/index.php?title=Beta-Amyloid&oldid=54597554”