Farmakokinetika

Farmakokinetika, skraćeno PK, (od starogrčkog pharmakon "lek" i kinetikos "vezano za kretanje") je grana farmakologije koja se bavi izučavanjem promena supstanci doziranih u žive organizme. Reč farmakokinetika prvi put uveo je Friedrich Hartmut Dost 1953. godine u Nemačkoj i disciplinu definisao kao nauku kvantitativne analize odnosa između organizma i leka. Supstance od interesa su farmaceutski agensi, hormoni, nutrijenti, i toksini. Ona pokušava da otkrije sudbinu leka od momenta njegovog unosa do tačke u kojoj je kompletno eliminisan iz tela.

Farmakokinetika se može jednostavno definisati kao to što telo radi leku, dok je farmakodinamika usredsređena na to što lek radi telu.

Grafikon koji demonstrira Mihaelis-Menteninov kinetčki model odnosa između enzima i supstrata

Farmakokinetika opisuje kako telo deluje na specifični lek nakon doziranja putem mehanizama apsorpcije i distribucije, kao i hemijske promene supstane u telu (e.g. posredstvom metaboličkih enzima kao što su enzimi citohrom P450 ili glukuronoziltransferaza), i efekte i puteve izlučivanja metabolita leka. Farmakokinetička svojstva leka mogu da budu uslovljena faktorima poput mesta administriranja i doze leka. Ti faktori mogu da utiču na brzinu apsorpcije. Farmakokinetika se često studira zajedno sa farmakodinamikom.

Pregled

Farmakokinetika opisuje kako telo utiče na određeni ksenobiotik/hemikaliju nakon primene kroz mehanizme apsorpcije i distribucije, kao i na metaboličke promene supstance u telu (npr. metaboličkim enzimima kao što su citohrom P450 ili enzimi glukuronoziltransferaze), i efekte i putevi izlučivanja metabolita leka. Na farmakokinetička svojstva hemikalija utiču način primene i doza primenjenog leka. Ovo može uticati na stopu apsorpcije.

Modeli su razvijeni da pojednostave konceptualizaciju mnogih procesa koji se odvijaju u interakciji između organizma i hemijske supstance. Jedan od njih, multipregradni model, je najčešće korišćena aproksimacija stvarnosti; međutim, složenost koja je uključena u dodavanje parametara sa tim pristupom modelovanju znači da se najčešće koriste monokompartmentalni modeli i iznad svega dvopartmentalni modeli. Različiti odeljci na koje je model podeljen obično se nazivaju ADME šema (takođe se nazivaju i LADME ako je oslobađanje uključeno kao poseban korak od apsorpcije):

• Liberacija – proces oslobađanja leka iz farmaceutske formulacije. Takođe pogledajte IVIVC.
• Apsorpcija - proces ulaska supstance u krvotok.
• Distribucija – disperzija ili diseminacija supstanci kroz tečnosti i tkiva tela.
• Metabolizam (ili biotransformacija, ili inaktivacija) – prepoznavanje od strane organizma da je prisutna strana supstanca i nepovratna transformacija matičnih jedinjenja u metabolite.
• Ekskrecija – uklanjanje supstanci iz tela. U retkim slučajevima, neki lekovi se nepovratno akumuliraju u tkivu tela.

Metrike

Sledeće su najčešće merene farmakokinetičke metrike: Jedinice doze u tabeli su molske (mol) i molarne (M). Da biste izrazili metriku tabele u jedinicama mase, umesto količina supstance, jednostavno zamenite 'mol' sa 'g' i 'M' sa 'g/dm3'. Slično, druge jedinice u tabeli mogu biti izražene u jedinicama ekvivalentne dimenzije skaliranjem.

Farmakokinetičke metrike

Karakteristika	Description	Simbol	Jedinica	Formula	Vrednost radnog primera
Doza	Količina primenjenog leka.	$D$	$\mathrm {mol}$	Dizajnirani parameter	500 mmol
Interval doziranja	Vreme između davanja doze leka.	$\tau$	$\mathrm {h}$	Dizajnirani parameter	24 h
Cmax	Maksimalna koncentracija leka u plazmi nakon primene.	$C_{\text{max}}$	$\mathrm {mmol/L}$	Direktno merenje	60,9 mmol/L
tmax	Vreme da se dostigne Cmax.	$t_{\text{max}}$	$\mathrm {h}$	Direktno merenje	3,9 h
Cmin	Najniža koncentracija koju lek dostigne pre primene sledeće doze.	$C_{{\text{min}},{\text{ss}}}$	$\mathrm {mmol/L}$	Direktno merenje	27,7 mmol/L
Cavg	Prosečna koncentracija leka u plazmi tokom intervala doziranja u stabilnom stanju.	$C_{{\text{av}},{\text{ss}}}$	$\mathrm {h\times mmol/L}$	${\frac {AUC_{\tau ,{\text{ss}}}}{\tau }}$	55,0 h×mmol/L
Zapremina distribucije	Prividna zapremina u kojoj se lek distribuira (tj. parametar koji povezuje koncentraciju leka u plazmi sa količinom leka u telu).	$V_{\text{d}}$	$\mathrm {L}$	${\frac {D}{C_{0}}}$	6,0 L
Koncentracija	Količina leka u datoj zapremini plazme.	$C_{0},C_{\text{ss}}$	$\mathrm {mmol/L}$	${\frac {D}{V_{\text{d}}}}$	83,3 mmol/L
Poluvreme apsorpcije	Vreme potrebno da se 50% date doze leka apsorbuje u sistemsku cirkulaciju.	$t_{{\frac {1}{2}}a}$	$\mathrm {h}$	${\frac {\ln(2)}{k_{\text{a}}}}$	1,0 h
Konstanta brzine apsorpcije	Brzina kojom lek ulazi u telo oralnim i drugim ekstravaskularnim putevima.	$k_{\text{a}}$	$\mathrm {h} ^{-1}$	${\frac {\ln(2)}{t_{{\frac {1}{2}}a}}}$	0,693 h−1
Poluživot eliminacije	Vreme potrebno da koncentracija leka dostigne polovinu prvobitne vrednosti.	$t_{{\frac {1}{2}}b}$	$\mathrm {h}$	${\frac {\ln(2)}{k_{\text{e}}}}$	12 h
Konstanta brzine eliminacije	Brzina kojom se lek uklanja iz tela.	$k_{\text{e}}$	$\mathrm {h} ^{-1}$	${\frac {\ln(2)}{t_{{\frac {1}{2}}b}}}={\frac {CL}{V_{\text{d}}}}$	0,0578 h−1
Brzina infuzije	Brzina infuzije potrebna za uravnoteženje eliminacije.	$k_{\text{in}}$	$\mathrm {mol/h}$	$C_{\text{ss}}\cdot CL$	50 mmol/h
Površina ispod krive	Integral krive koncentracija-vreme (posle pojedinačne doze ili u stabilnom stanju).	$AUC_{0-\infty }$	$\mathrm {M} \cdot \mathrm {s}$	$\int _{0}^{\infty }C\,\mathrm {d} t$	1.320 h×mmol/L
		$AUC_{\tau ,{\text{ss}}}$	$\mathrm {M} \cdot \mathrm {s}$	$\int _{t}^{t \tau }C\,\mathrm {d} t$
Čišćenje	Zapremina plazme očišćene od leka u jedinici vremena.	$CL$	$\mathrm {m} ^{3}/\mathrm {s}$	$V_{\text{d}}\cdot k_{\text{e}}={\frac {D}{AUC}}$	0,38 L/h
Biološka raspoloživost	Sistemski dostupna frakcija leka.	$f$	Bezjedinično	${\frac {AUC_{\text{po}}\cdot D_{\text{iv}}}{AUC_{\text{iv}}\cdot D_{\text{po}}}}$	0,8
Fluktuacija	Vršna fluktuacija unutar jednog intervala doziranja u stabilnom stanju.	$\%PTF$	$\%$	$100{\frac {C_{{\text{max}},{\text{ss}}}-C_{{\text{min}},{\text{ss}}}}{C_{{\text{av}},{\text{ss}}}}}$ gde je $C_{{\text{av}},{\text{ss}}}={\frac {AUC_{\tau ,{\text{ss}}}}{\tau }}$	41,8%

Analiza

Bioanalitičke metode

Bioanalitičke metode su neophodne za konstruisanje profila koncentracija-vreme. Za merenje koncentracije lekova u biološkoj matrici, najčešće plazmi, koriste se hemijske tehnike. Odgovarajuće bioanalitičke metode treba da budu selektivne i osetljive. Na primer, mikroskalna termoforeza može da se koristi da se kvantifikuje kako biološka matrica/tečnost utiče na afinitet leka za njegovu biološku metu.

Masena spektrometrija

Farmakokinetika se često proučava korišćenjem masene spektrometrije zbog složene prirode matriksa (često plazme ili urina) i potrebe za visokom osetljivošću za posmatranje koncentracija nakon niske doze i dugog vremenskog perioda. Najčešća instrumentacija koja se koristi u ovom vidu primene je LC-MS sa trostrukim kvadrupolnim masenim spektrometrom. Tandemska masena spektrometrija se obično koristi radi dodatne specifičnosti. Standardne krive i interni standardi se koriste za kvantifikaciju obično pojedinačnog leka u uzorcima. Uzorci predstavljaju različite vremenske tačke dok se farmaceutski lek primenjuje, a zatim metaboliše ili uklanja iz tela. Prazni uzorci uzeti pre davanja su važni u određivanju pozadine i obezbeđivanju integriteta podataka sa tako složenim matricama uzoraka. Velika pažnja se poklanja linearnosti standardne krive; međutim, uobičajeno je koristiti prilagođavanje krive sa složenijim funkcijama kao što su kvadratne, pošto odziv većine masenih spektrometara nije linearan u velikim opsezima koncentracije.

Trenutno postoji značajno interesovanje za korišćenje masene spektrometrije veoma visoke osetljivosti za studije mikrodoziranja, koje se vide kao obećavajuća alternativa eksperimentisanju na životinjama. Nedavne studije pokazuju da se sekundarna elektrosprejna jonizacija (SESI-MS) može koristiti u praćenju lekova, što pruža prednost izbegavanja žrtvovanja životinja.

Vidi još

• Bioraspoloživost
• Enzimska kinetika
• Farmakodinamika

Literatura

• Benet LZ (1984). „Pharmacokinetics: Basic Principles and Its Use as a Tool in Drug Metabolism”. Ур.: Horning MG, Mitchell J. Drug metabolism and drug toxicity. New York: Raven Press. ISBN 978-0-89004-997-6. Архивирано из оригинала 20. 10. 2013. г. Приступљено 26. 08. 2013. 
• Kathleen Knights; Bronwen Bryant (2002). Pharmacology for Health Professionals. Amsterdam: Elsevier. ISBN 978-0-7295-3664-6. 
• Alberts et al., Introducción a la Biología Celular, pág. 375-376, 2ª edición, Ed. Médica Panamericana
• Alberts et al., Biología Molecular de la célula, pág. 595, 4ª edición, Ed. Omega
• Armijo JA. 2003. Farmacocinética: Absorción, Distribución y Eliminación de los Fármacos. En: Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A, Farmacología Humana, 4ta edición. Masson. Barcelona. pp: 51-79.
• Balani, S. K.; Miwa, G. T.; Gan, L. S.; Wu, J. T.; Lee, F. W. (2005). „Strategy of utilizing in vitro and in vivo ADME tools for lead optimization and drug candidate selection”. Curr Top Med Chem. 5 (11): 1033—8. PMID 16181128. doi:10.2174/156802605774297038. .
• Beal, Stuart; Sheiner, Lewis (1980). „The NONMEM System”. The American Statistician. 34 (2): 118—119. JSTOR 2684123. doi:10.2307/2684123. .
• Cooper, La célula, pág 470-471, 2ª edición, Ed. Marbán
• Covey, Thomas R.; Lee, Edgar D.; Henion, Jack D. (1986). „High-speed liquid chromatography/Tandem mass spectrometry for the determination of drugs in biological samples”. Analytical Chemistry. 58 (12): 2453—2460. PMID 3789400. doi:10.1021/ac00125a022. .
• Covey, Tom R.; Crowther, Jonathan B.; Dewey, Elizabeth A.; Henion, Jack D. (1985). „Thermospray Liquid Chromatography/Mass Spectrometry Determination of Drugs and Their Metabolites in Biological Fluids”. Analytical Chemistry. 57 (2): 474—481. PMID 3977076. doi:10.1021/ac50001a036. .
• Danielson, P. B. (2002). „The cytochrome P450 superfamily: Biochemistry, evolution and drug metabolism in humans”. Curr Drug Metab. 3 (6): 561—97. PMID 12369887. doi:10.2174/1389200023337054. .
• Davies, K. J. (1995). „Oxidative stress: The paradox of aerobic life”. Biochemical Society Symposium. 61: 1—31. PMID 8660387. doi:10.1042/bss0610001. .
• Devlin, T. M. 2004. Bioquímica, 4ª edición. Reverté, Barcelona. ISBN 978-84-291-7208-9.
• Galvão, T. C.; Mohn, W. W.; De Lorenzo, V. (2005). „Exploring the microbial biodegradation and biotransformation gene pool”. Trends Biotechnol. 23 (10): 497—506. PMID 16125262. doi:10.1016/j.tibtech.2005.08.002. .
• Hsieh, Y.; Korfmacher, W. A. (2006). „Increasing speed and throughput when using HPLC-MS/MS systems for drug metabolism and pharmacokinetic screening”. Current Drug Metabolism. 7 (5): 479—89. PMID 16787157. S2CID 13612670. doi:10.2174/138920006777697963. 
• Janssen, D. B.; Dinkla, I. J.; Poelarends, G. J.; Terpstra, P. (2005). „Bacterial degradation of xenobiotic compounds: Evolution and distribution of novel enzyme activities” (PDF). Environ Microbiol. 7 (12): 1868—82. PMID 16309386. S2CID 8956997. doi:10.1111/j.1462-2920.2005.00966.x. .
• King, C. D.; Rios, G. R.; Green, M. D.; Tephly, T. R. (2000). „UDP-glucuronosyltransferases”. Curr Drug Metab. 1 (2): 143—61. PMID 11465080. doi:10.2174/1389200003339171. .
• Malcolm Rowland, Thomas N. Tozer. "Farmacocinética clínica: Conceptos y Aplicaciones"
• Pharmacokinetics. (2006). En Mosby's Dictionary of Medicine, Nursing, & Health Professions. Philadelphia, PA: Elsevier Health Sciences. Disponible en [1] Última visita 11, diciembre de 2008,
• Sheehan, D.; Meade, G.; Foley, V. M.; Dowd, C. A. (2001). „Structure, function and evolution of glutathione transferases: Implications for classification of non-mammalian members of an ancient enzyme superfamily”. The Biochemical Journal. 360 (Pt 1): 1—16. PMC 1222196 . PMID 11695986. doi:10.1042/0264-6021:3600001. .
• Sheiner, L. B.; Beal, S.; Rosenberg, B.; Marathe, V. V. (1979). „Forecasting individual pharmacokinetics”. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 26 (3): 294—305. PMID 466923. S2CID 41194071. doi:10.1002/cpt1979263294. .
• Sheiner, Lewis B.; Rosenberg, Barr; Marathe, Vinay V. (1977). „Estimation of population characteristics of pharmacokinetic parameters from routine clinical data”. Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. 5 (5): 445—479. PMID 925881. S2CID 28622472. doi:10.1007/BF01061728. .
• Sies, H. (1997). „Oxidative stress: Oxidants and antioxidants”. Exp Physiol. 82 (2): 291—5. PMID 9129943. S2CID 20240552. doi:10.1113/expphysiol.1997.sp004024. .
• Singh, S. S. (фебруар 2006). „Preclinical pharmacokinetics: An approach towards safer and efficacious drugs”. Curr Drug Metab. 7 (2): 165—82. PMID 16472106. doi:10.2174/138920006775541552. CS1 одржавање: Формат датума (веза).
• Testa, B.; Krämer, S. D. (2006). „The biochemistry of drug metabolism--an introduction: Part 1. Principles and overview”. Chem Biodivers. 3 (10): 1053—101. PMID 17193224. S2CID 28872968. doi:10.1002/cbdv.200690111. .
• Tetko, Igor V.; Bruneau, Pierre; Mewes, Hans-Werner; Rohrer, Douglas C.; Poda, Gennadiy I. (2006). „Can we estimate the accuracy of ADME–Tox predictions?”. Drug Discovery Today. 11 (15–16): 700—707. PMID 16846797. doi:10.1016/j.drudis.2006.06.013. 
• Tu, B. P.; Weissman, J. S. (2004). „Oxidative protein folding in eukaryotes: Mechanisms and consequences”. J Cell Biol. 164 (3): 341—6. PMC 2172237 . PMID 14757749. doi:10.1083/jcb.200311055. .
• Vertuani, S.; Angusti, A.; Manfredini, S. (2004). „The antioxidants and pro-antioxidants network: An overview”. Curr Pharm Des. 10 (14): 1677—94. PMID 15134565. doi:10.2174/1381612043384655. .

Spoljašnje veze

• https://web.archive.org/web/20070304050519/http://vam.anest.ufl.edu/demos/onecompbolus.html
• http://cti.itc.virginia.edu/~cmg/Demo/scriptFrame.html Архивирано на сајту Wayback Machine (8. март 2007)
• https://web.archive.org/web/20150924105610/http://www.staff.uni-giessen.de/~gi38/publica/pharma/pharma.pdf