Gefitinib

Gefitinib
Klinični podatki
Izgovarjava	gefitiníb
Blagovne znamke	Iressa, drugo
Sinonimi	ZD1839
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a607002
Licenčni podatki	EU EMA: by INN; ZDA DailyMed: Gefitinib;
Nosečnostna; kategorija	AU: C ; ;
Način uporabe	skozi usta
Oznaka ATC	L01EB01 (WHO) ;
Pravni status
Pravni status	AU: S4 (le na recept) ; UK: Rp (Le na recept) ; ZDA: ℞-only ; EU: Rx-only ;
Farmakokinetični podatki
Biološka razpoložljivost	59 % (peroralno)
Vezava na beljakovine	90 %
Presnova	jetrna (predvsem s CYP3A4)
Razpolovni čas	6–49 h
Izločanje	z blatom
Identifikatorji
	IUPAC ime N-(3-kloro-4-fluoro-fenil)-7-metoksi-; 6-(3-morfolin-4-ilpropoxy)kinazolin-4-amin;
Številka CAS	184475-35-2;
PubChem CID	123631;
IUPHAR/BPS	4941;
DrugBank	DB00317;
ChemSpider	110217;
UNII	S65743JHBS;
KEGG	D01977;
ChEBI	CHEBI:49668;
ChEMBL	ChEMBL939;
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID8041034 ;
ECHA InfoCard	100.171.043
Kemični in fizikalni podatki
Formula	C22H24ClFN4O3
Mol. masa	446,91 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image;
	SMILES C1COCCN1CCCOc2c(OC)cc3ncnc(c3c2)Nc4cc(Cl)c(F)cc4;
	InChI InChI=1S/C22H24ClFN4O3/c1-29-20-13-19-16(12-21(20)31-8-2-5-28-6-9-30-10-7-28)22(26-14-25-19)27-15-3-4-18(24)17(23)11-15/h3-4,11-14H,2,5-10H2,1H3,(H,25,26,27); Key:XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N;

Gefitiníb, pod zaščitenim imenom Iressa in drugimi,^[2] je protirakavo zdravilo iz skupine malih molekul, ki se uporablja se pri zdravljenju nedrobnoceličnega pljučnega raka,^[1] in sicer v prisotnosti mutacije v genu, ki nosi zapis za beljakovino, imenovano receptor za epidermalni rastni dejavnik (EGFR, angl. epidermal-growth-factor receptor).^[3]

Deluje kot zaviralec tirozin kinaze receptorja za epidermalni rastni faktor.^[1]

Uvrščen je na seznam nujnih zdravil Svetovne zdravstvene organizacije, na katerem so zdravila, bistvena za zagotavljanje osnovne zdravstvene oskrbe.^[4]

Klinična uporaba

Gefitinib se uporablja samostojno za zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali razsejanim nedrobnoceličnim pljučnim rakom z aktivacijskimi mutacijami EGFR-TK.^[5]

Aktivirajoče mutacije gena za EGFR so prisotne pri okoli 15 % bolnikov z nedrobnoceličnim rakom pljuč; pogosteje se pojavljajo pri ženskah, nekadilkah, s histološkim tipom žleznega raka.^[6]

Neželeni učinki

Pri uporabi gefetiniba zelo pogosto poročajo o pojavu aken. Drugi pogosti neželeni učinki, ki se pojavijo pri več kot 1 % bolnikov, zajemajo drisko, slabost, bruhanje, neješčnost, stomatitis, izsušitev (dehidracijo), reakcije na koži, zanohtnico, brezsimptomna povišanja vrednosti jetrnih encimov, astenijo, vnetje očesne veznice, vnetje vek.^[7] Driska je značilni neželeni učinek celotne skupine zaviralcev EGFR.^[8]

Med manj pogoste neželene učinke spadajo na primer intersticijska bolezen pljuč, erozija roženice in vraščanje trepalnic.^[7] V kliničnih preskušanjih se je intersticijska bolezen pljuč pojavila pri 1,3 % bolnikov; pri nekaterih je bila smrtna. Če se bolniku poslabšajo dihalni simptomi, je treba zdravljenje prekiniti, ob potrditvi intersticijske bolezni pljuč pa zdravljenje z gefetinibom povsem končati.^[5]

Mehanizem delovanja

Deluje kot zaviralec tirozin kinaze, in sicer zavira tirozin kinazo receptorja za epidermalni rastni dejavnik (EGFR).^[1] Za epidermalni rastni dejavnik (EGF) in njegov receptor (EGFR) so ugotovili, da sta glavna dejavnika celične rasti in proliferacije normalnih in rakavih celic.^[5] EGFR je molekula na površini celic, na katero se vežejo rastni dejavniki in sprožijo niz reakcij v celici. EGFR je pogosteje izražen v rakavih kot pa v normalnih celicah. Za nekatere vrste nedrobnoceličnega raka na pljučih so značilne spremembe (mutacije) v genskem zapisu za EGFR, ki jih imenujemo aktivirajoče mutacije. Le-te povzročijo, da je EGFR ves čas aktiven in tako povzroči celično nesmrtnost, nenadzorovano delitev, rast in razsoj po telesu.^[9] Prekomerno izražanje EGFR (na primer pri nekaterih vrstah pljučnega raka pa tudi pri nekaterih vrstah raka dojke) vodi v neustrezno aktivacijo signalne poti Ras. Pri nedrobnoceličnem pljučnem raku, ki je občutljiv na zdravljenje z gefitinibom, so dokazali, da je mutacija tirozin kinaze EGFR odgovorna za aktivacijo protiapoptoičnih celičnih signalnih poti.^[10]^[11]

Gefitinib je mala molekula, ki se veže na tirozin kinazo EGFR na vezavnem mestu za ATP.^[12] S tem se zavre tudi aktivacija protiapoptotične signalne poti Ras in s tem rast rakavih celic.^[13]

Zgodovina

Gefitinib pod zaščitenim imenom Iressa so najprej odobrili na Japonskem, in sicer julija 2002. Ameriški Urad za prehrano in zdravila ga je odobril maja 2003,^[14] Evropska unija pa junija 2009.^[15]

Sklici

↑ ^1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 https://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/5516526/gefitinib?query=gefitinib&SearchIn=All Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 2. 11. 2021.
↑ http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/Search?SearchView&Query=([JENALISTI]=1) ([SEZNAMUCINKNAZIV]=_gefitinib*)&SearchOrder=4&SearchMax=301 Centralna baza zdravil, vpogled: 2. 11. 2021.
↑ https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/iressa Povzetek EPAR (Iressa), Evropska agencija za zdravila in medicinske pripomočke, vpogled: 2. 11. 2021.
↑ World Health Organization (2021). World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Ženeva: Svetovna zdravstvena organizacija. hdl:10665/345533. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
↑ ^5,0 ^5,1 ^5,2 https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/iressa-epar-product-information_sl.pdf Povzetek glavnih značilnosti zdravila Iressa, vpogled: 2. 11. 2021.
↑ Žižmond N. Izkušnje pacientov, ki se zdravijo s tarčnimi zdravili – predstavitev raziskave. Pacienti in pljučni rak - trendi in novosti / Zbornica zdravstvene in babiške nege Slovenije - Zveza strokovnih društev medicinskih sester in zdravstvenih tehnikov Slovenije, Sekcija medicinskih sester in zdravstvenih tehnikov v onkologiji, 39. strokovni seminar, Zreče 23. marec 2012:100–110.
↑ ^7,0 ^7,1 Rossi S, ur. (2004). Australian Medicines Handbook. Adelaide: Australian Medicines Handbook. ISBN 0-9578521-4-2.
↑ Rožman S. S protitumornimi zdravili povzročena diareja. Farm vestn 2020; 71: 230–236.
↑ Unk, Mojca, Vidovič, Dušanka. Gefitinib za zdravljenje nedrobnoceličnega pljučnega raka. Onkološki inštitut Univerzitetni klinični center, 2017.
↑ Pao W, Miller V, Zakowski M, Doherty J, Politi K, Sarkaria I, in sod. (september 2004). »EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib«. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (36): 13306–11. Bibcode:2004PNAS..10113306P. doi:10.1073/pnas.0405220101. PMC 516528. PMID 15329413.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
↑ Sordella R, Bell DW, Haber DA, Settleman J (Avgust 2004). »Gefitinib-sensitizing EGFR mutations in lung cancer activate anti-apoptotic pathways«. Science. 305 (5687): 1163–7. Bibcode:2004Sci...305.1163S. doi:10.1126/science.1101637. PMID 15284455. S2CID 34389318.
↑ Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW, in sod. (Maj 2004). »Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib« (PDF). The New England Journal of Medicine. 350 (21): 2129–2139. doi:10.1056/nejmoa040938. PMID 15118073. Arhivirano iz prvotnega spletišča (PDF) dne 21. julija 2018. Pridobljeno 2. novembra 2021.
↑ Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" Arhivirano 2009-05-15 na Wayback Machine. in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach Arhivirano 2013-10-04 na Wayback Machine.. 11. izdaja. 2008.
↑ IRESSA (gefitinib) Tablets. 5-2-03
↑ https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/iressa, vpogled: 30. 12. 2021.

[MS-1] 1,0 ^1,1 ^1,2 ^1,3 https://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/5516526/gefitinib?query=gefitinib&SearchIn=All Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 2. 11. 2021.

[2] ttp://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/Search?SearchView&Query=([JENALISTI]=1) ([SEZNAMUCINKNAZIV]=_gefitinib*)&SearchOrder=4&SearchMax=301 Centralna baza zdravil, vpogled: 2. 11. 2021.

[3] ttps://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/iressa Povzetek EPAR (Iressa), Evropska agencija za zdravila in medicinske pripomočke, vpogled: 2. 11. 2021.

[WHO22nd-4] World Health Organization (2021). World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Ženeva: Svetovna zdravstvena organizacija. hdl:10665/345533. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.

[SPC_Iressa-5] 5,0 ^5,1 ^5,2 https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/iressa-epar-product-information_sl.pdf Povzetek glavnih značilnosti zdravila Iressa, vpogled: 2. 11. 2021.

[6] Žižmond N. Izkušnje pacientov, ki se zdravijo s tarčnimi zdravili – predstavitev raziskave. Pacienti in pljučni rak - trendi in novosti / Zbornica zdravstvene in babiške nege Slovenije - Zveza strokovnih društev medicinskih sester in zdravstvenih tehnikov Slovenije, Sekcija medicinskih sester in zdravstvenih tehnikov v onkologiji, 39. strokovni seminar, Zreče 23. marec 2012:100–110.

[AMH2004-7] 7,0 ^7,1 Rossi S, ur. (2004). Australian Medicines Handbook. Adelaide: Australian Medicines Handbook. ISBN 0-9578521-4-2.

[8] Rožman S. S protitumornimi zdravili povzročena diareja. Farm vestn 2020; 71: 230–236.

[9] Unk, Mojca, Vidovič, Dušanka. Gefitinib za zdravljenje nedrobnoceličnega pljučnega raka. Onkološki inštitut Univerzitetni klinični center, 2017.

[Pao2004-10] Pao W, Miller V, Zakowski M, Doherty J, Politi K, Sarkaria I, in sod. (september 2004). »EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib«. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (36): 13306–11. Bibcode:2004PNAS..10113306P. doi:10.1073/pnas.0405220101. PMC 516528. PMID 15329413.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)

[Sordella2004-11] Sordella R, Bell DW, Haber DA, Settleman J (Avgust 2004). »Gefitinib-sensitizing EGFR mutations in lung cancer activate anti-apoptotic pathways«. Science. 305 (5687): 1163–7. Bibcode:2004Sci...305.1163S. doi:10.1126/science.1101637. PMID 15284455. S2CID 34389318.

[12] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW, in sod. (Maj 2004). »Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib« (PDF). The New England Journal of Medicine. 350 (21): 2129–2139. doi:10.1056/nejmoa040938. PMID 15118073. Arhivirano iz prvotnega spletišča (PDF) dne 21. julija 2018. Pridobljeno 2. novembra 2021.

[13] Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" Arhivirano 2009-05-15 na Wayback Machine. in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach Arhivirano 2013-10-04 na Wayback Machine.. 11. izdaja. 2008.

[Label2003-14] IRESSA (gefitinib) Tablets. 5-2-03

[15] ttps://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/iressa, vpogled: 30. 12. 2021.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]