Dabrafenib

Dabrafenib
Klinični podatki
Blagovne znamke	Tafinlar
Sinonimi	GSK-2118436
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a613038
Licenčni podatki	EU EMA: by INN; ZDA DailyMed: Dabrafenib;
Način uporabe	skozi usta
Oznaka ATC	L01EC02 (WHO) ;
Pravni status
Pravni status	AU: S4 (le na recept) ; ZDA: ℞-only ; EU: Rx-only ; ℞ (Le na recept);
Identifikatorji
	IUPAC ime N-{3-[5-(2-aminopirimidin-4-il)-2-tert-butil-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorofenil}-2,6-difluorobenzensulfonamid;
Številka CAS	1195765-45-7;
PubChem CID	44462760;
DrugBank	DB08912;
ChemSpider	28638204;
UNII	QGP4HA4G1B;
KEGG	D10064;
ChEBI	CHEBI:75045;
ChEMBL	ChEMBL2028663;
PDB ligand	P06 (PDBe, RCSB PDB);
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID20152499 ;
ECHA InfoCard	100.215.965
Kemični in fizikalni podatki
Formula	C23H20F3N5O2S2
Mol. masa	519,56 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image;
	SMILES CC(C)(C)C1=NC(=C(S1)C2=NC(=NC=C2)N)C3=C(C(=CC=C3)NS(=O)(=O)C4=C(C=CC=C4F)F)F;
	InChI InChI=1S/C23H20F3N5O2S2/c1-23(2,3)21-30-18(19(34-21)16-10-11-28-22(27)29-16)12-6-4-9-15(17(12)26)31-35(32,33)20-13(24)7-5-8-14(20)25/h4-11,31H,1-3H3,(H2,27,28,29); Key:BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N;

Dabrafeníb, po zaščitenim imenom Tafinlar,^[1] je protirakavo zdravilo iz skupine malih molekul za zdravljenje melanoma in nedrobnoceličnega pljučnega raka, v prisotnosti določene mutacije gena BRAF v tumorskih celicah (BRAF V600).^[2]^[3] Deluje kot zaviralec encima B-Raf, ki ima pomembno vlogo pri uravnavanju celične rasti. Uporablja se samostojno ali v kombinaciji s trametinibom.^[3]

Zgodovina

Ameriški Urad za prehrano in zdravila je dabrafenib odobril za klinično uporabo maja 2013,^[4]^[5] Evropska agencija za zdravila pa avgusta istega leta.^[6]

Klinična uporaba

Dabrafenib je odobren za:^[3]

zdravljenje odraslih z neoperabilnim ali razsejanim melanomom z mutajo BRAF V600; uporablja se samostojno ali v kombinaciji s trametinibom;
adjuvantno zdravljenje odraslih po totalni resekciji melanoma stadija III z mutacijo BRAF V600; za to indikacijo se uporablja v kombinaciji s trametinibom;
zdravljenje odraslih z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom z mutacijo BRAF V600; za to indikacijo se uporablja v kombinaciji s trametinibom.

Mehanizem delovanja

Zaviralci B-raf-kinaze (vrste nereceptorske serin/treonin-kinaze), kot je zdravilo dabrafenib, blokirajo čezmerno aktivnost mutirane beljakovine B-raf.^[7] Onkogene mutacije BRAF, kot je mutacija na položaju V600, namreč povzročijo konstitutivno aktiviranje poti RAS/RAF/MEK/ERK in s tem nenadzorovano rast celic.^[3]

Odpornost proti zdravilu

Rakava celica lahko zaviranje beljakovine B-raf zaobide tako, da beljakovino MEK stimulira po drugi poti. Tako se pojavi odpornost proti dabrafenibu in s tem nova nenadzorovana rast celic.^[7] Klinična preskušanja so pokazala, da se odpornost proti dabrafenibu in drugim BRAF-zaviralcem pojavi povprečno po šestih do sedmih mesecih zdravljenja.^[8]

Sklici

↑ http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/Search?SearchView&Query=([SEZNAMUCINKNAZIV]=_Dabrafenib*)&SearchOrder=4&SearchMax=301 Centralna baza zdravil, vpogled: 10. 1. 2022
↑ https://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/8374852/dabrafenib?query=Dabrafenib&SearchIn=All, Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 10. 1. 2022.
↑ ^3,0 ^3,1 ^3,2 ^3,3 https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tafinlar-epar-product-information_sl.pdf Povzetek glavnih značilnosti zdravila Tafinlar, Evropska agencija za zdravila, vpogled: 10. 1. 2022.
↑ »Drug Approval Package: Tafinlar (dabrafenib) Capsules NDA #202806«. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 24. december 1999. Pridobljeno 10. aprila 2020.
↑ »GSK melanoma drugs add to tally of U.S. drug approvals«. Reuters. 30. maj 2013.
↑ »Tafinlar EPAR«. Evropska agencija za zdravila (EMA). Pridobljeno 10. aprila 2020.
↑ ^7,0 ^7,1 »Informacije za bolnike, zdravljene z dabrafenibom in trametinibom – Vodnik za kombinirano zdravljenje« (PDF). Onkološki inštitut Ljubljana. Pridobljeno 11. januarja 2022.
↑ Flaherty, Keith T.; Infante, Jeffery R.; Daud, Adil; Gonzalez, Rene; Kefford, Richard F.; Sosman, Jeffrey; Hamid, Omid; Schuchter, Lynn; Cebon, Jonathan; Ibrahim, Nageatte; Kudchadkar, Ragini; Burris, Howard A.; Falchook, Gerald; Algazi, Alain; Lewis, Karl; Long, Georgina V.; Puzanov, Igor; Lebowitz, Peter; Singh, Ajay; Little, Shonda; Sun, Peng; Allred, Alicia; Ouellet, Daniele; Kim, Kevin B.; Patel, Kiran; Weber, Jeffrey (1. november 2012). »Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations«. New England Journal of Medicine. 367 (18): 1694–703. doi:10.1056/NEJMoa1210093. PMC 3549295. PMID 23020132.

[1] ttp://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/Search?SearchView&Query=([SEZNAMUCINKNAZIV]=_Dabrafenib*)&SearchOrder=4&SearchMax=301 Centralna baza zdravil, vpogled: 10. 1. 2022

[2] ttps://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/8374852/dabrafenib?query=Dabrafenib&SearchIn=All, Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 10. 1. 2022.

[Spc_Tafinlar-3] 3,0 ^3,1 ^3,2 ^3,3 https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tafinlar-epar-product-information_sl.pdf Povzetek glavnih značilnosti zdravila Tafinlar, Evropska agencija za zdravila, vpogled: 10. 1. 2022.

[4] »Drug Approval Package: Tafinlar (dabrafenib) Capsules NDA #202806«. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 24. december 1999. Pridobljeno 10. aprila 2020.

[5] »GSK melanoma drugs add to tally of U.S. drug approvals«. Reuters. 30. maj 2013.

[Tafinlar_EPAR-6] »Tafinlar EPAR«. Evropska agencija za zdravila (EMA). Pridobljeno 10. aprila 2020.

[:0-7] 7,0 ^7,1 »Informacije za bolnike, zdravljene z dabrafenibom in trametinibom – Vodnik za kombinirano zdravljenje« (PDF). Onkološki inštitut Ljubljana. Pridobljeno 11. januarja 2022.

[NEJM-8] Flaherty, Keith T.; Infante, Jeffery R.; Daud, Adil; Gonzalez, Rene; Kefford, Richard F.; Sosman, Jeffrey; Hamid, Omid; Schuchter, Lynn; Cebon, Jonathan; Ibrahim, Nageatte; Kudchadkar, Ragini; Burris, Howard A.; Falchook, Gerald; Algazi, Alain; Lewis, Karl; Long, Georgina V.; Puzanov, Igor; Lebowitz, Peter; Singh, Ajay; Little, Shonda; Sun, Peng; Allred, Alicia; Ouellet, Daniele; Kim, Kevin B.; Patel, Kiran; Weber, Jeffrey (1. november 2012). »Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations«. New England Journal of Medicine. 367 (18): 1694–703. doi:10.1056/NEJMoa1210093. PMC 3549295. PMID 23020132.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]