Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), čo sa dá preložiť do slovenčiny ako regulátor transmembránovej vodivosti u cystickej fibrózy, je komplexná bielkovinová štruktúra v cytoplazmatickej membráne epitelových buniek pľúc, pečene, pankreasu, tráviaceho a urogenitálneho traktu, ktorá funguje ako chloridový kanál. Jeho úlohou je regulovať koncentráciu iónov v extracelulárnej tekutine, najmä v pľúcach. Gén, ktorý tento proteín kóduje, sa nachádza u človeka na dlhom ramienku chromozómu 7. Pri jeho mutácií vzniká ochorenie známe ako cystická fibróza. Samotný kanál môže byť poškodený aj toxínmi z vonkajšieho prostredia, napríklad jeho trvalá aktivácia choleratoxínom produkovaným baktériou Vibrio cholerae spôsobuje vodnaté hnačky, čo sú klasické prejavy cholery.

Mechanizmus

CFTR patrí do skupiny proteínových prenášačov, ktoré sa nazývajú ABC transportéry (ATP-binding cassettes), ktoré za spotreby ATP prenášajú anorganické ióny proti elektrochemickému gradientu. CFTR sa odlišuje od ostatných ABC transportérov tým, že nevyužíva ATP ako zdroj energie na transport iónov proti koncentračnému a elektrickému gradientu, ale ATP otvára CFTR kanál pre chloridové anióny, čo spôsobí pasívny tok chloridových aniónov z cytosólu do extracelulárneho priestoru. To znamená, že CFTR funguje ako chloridový kanál, nie ako chloridová pumpa.

Epidemiológia

Jeden z 27 ľudí bielej rasy nesie jeden gén kódujúci mutantnú formu proteínu CFTR. U týchto heterozygotov nie sú žiadne klinické prejavy ochorenia. Jeden človek z 2900 ľudí bielej rasy má obe kópie génu zmutované (homozygot), čo vedie na klinické prejavy ochorenia cystická fibróza. Z uvedeného vyplýva, že cystická fibróza je dedičná choroba.

Cholera

Aktivácia CFTR

ADP-ribozylácia GS-proteínu

Choleratoxín, ktorý sa dostane do cytosólu enterocytu receptorom sprostredkovanou endocytózou, katalyzuje prenos ADP-ribozylového zvyšku z NAD na arginínový bočný reťazec G_S proteínu. G-protín je týmto trvalo aktivovaný a v dôsledku toho dochádza ku aktivácii adenylátcyklázy. Adenylátcykláza produkuje cyklický adenozínmonofosfát (cAMP) z ATP, ktorý plní funkciu druhého posla a alostericky sa viaže na proteínkinázu A (PKA), ktorú týmto aktivuje. Aktívna proteínkináza A následne fosforyluje CFTR a takto kovalentne modifikovaný chloridový kanál začne vypúšťať chloridové anióny do extracelulárneho priestoru, ktorým je v tomto prípade lúmen čreva. Spolu s chloridovými aniónmi opúšťajú cytosól aj sodné katióny a hydrogenuhličitanové anióny. V dôsledku masívneho prechodu solí do lúmenu čreva na tomto mieste vzrastie osmotický tlak, ktorý nasaje vodu z ciev a buniek do čreva a vznikne osmotická hnačka.