Racemska modifikacija
Racemska modifikacija ili racemat je u stereohemiji smeša ekvimolarnih količina ( ) i (-) enantiomera optički aktivnog molekula. Jednostavnije rečeno, racemska smeša sadrži jednake količine dva oblika optički aktivnog molekula, od kojih jedan oblik obrće ravan polarizovane svetlosti u desno a drugi u levo. Racemati se obeležavaju simbolom (±) ili dl.
Prvu poznatu racemska smešu je opisao Paster i nazvao je „racemskom kiselinom“ - bila je to smeša enantiomernih oblika vinske kiseline.
Racemska smeša ne pokazuje optičku aktivnost - kako kako oba enantiomera u smeši okreću ravan polarizovane svetlosti za isti ugao ali u suprotnim smerovima, njihov učinak se međusobno anulira, te racemat ne rotira ravan polarizovane svetlosti.
Za razliku od enantiomera pojedinačno, koji po pravilu imaju identične fizičke osobine, racemska modifikacija obično ima različita svojstva od bilo kojeg od dva čista enantiomerna oblika. Različite tačke topljenja i rastvorljivost su veoma učestale razlike, a ponekad se pojavljuje i razlika u tačkama ključanja.
Mnogi lekovi su dostupni u racemskim oblicima kao i u obliku čistih enentiomera, što ponekad uslovlja različito dejstvo. Danas je zakonom regulisano da je neophodno, bez obzira na oblik koji će ući u konačan preparat, testirati farmakološke učinke oba enantiomera zasebno.
Često je u postupku razdvajanja enantiomera i identifikaciji racemske smeše korisno kristalizovati racemat. Precizne načine za razlikovanje ovih kristalnih oblika dao je već 1899. Henrik Rozebum. Racemati kristališu, i u čvrstom stanju se javljaju u tri oblika:
- Konglomerat (racemska smesa ili racematski konglomerat) - dobija se mehanička smeša kristala pri čemu se svaki kristal sastoji od samo jednog enantiomerenog oblika, ali je ukupan udeo kristala tog i suprotnog oblika 1:1. Molekuli kristalne strukture imaju veći afinitet prema identičnom nego prema suprotnom enentiomeru. Tačka topljenja je uvek nešto niža za racemat nego za pojedinačni enantiomer, a dodatak male količine jednog enantiomernog oblika povećava temperaturu topljenja.
- Racemsko jedinjenje (pravi racemat) - dobija se uniformna kristalna faza gde se svaki pojedinačni kristal sastoji od smeše enantiomera tako da je u svakom kristalu odnos enantiomera 1:1. Molekuli kristalne strukture imaju veći afinitet prema suprotnom nego prema identičnom enantiomernom obliku. Dodatak male količine jednog enantiomera snižava temperaturu topljenja, mada sam racemat može ali i ne mora da ima različitu temperaturu topljenja od enantiomera.
- Čvrst rastvor (pseudoracemat) - ne postoji posebna razlika u afinitetu prema bilo kojem od enantiomernih oblika. Kao proizvod, oba enantiomera se javljaju u jednakim udelima u kristalu, ali su u kristalnoj rešetki proizvoljno raspoređeni. Enantiomeri su dakle nasumično raspoređeni u kristalima ali im je odnos 1:1. Dodatkom nekog od oblika, temperatura topljenja se menja neznatno ili se ne menja uopšte.
Kvaziracemat predstavlja smešu ekvimolarnih količina dva jedinjenja koja su konstituciono veoma srodna (ali ne identična) a konfiguraciono suprotna. Kvaziracemate ne treba mešati sa pseudoracematima, kako kvaziracemati pokazuju optičku aktivnost.
Racemati se mogu dobiti na nekoliko načina. Najdirektniji način je mešanjem ekvimolarnih količina jednog i drugog enantiomera. Drugi način je sintetički. Bez prisustva katalizatora ili pomoćnog hiralnog sredstva, hemijska reakcija u kojoj se dobija hiralan proizvod će uvek biti nestereoselektivna, odnosno daće racemat kao proizvod. Uslov za sintetičko dobijanje racemata je postojanje prohiralnog ugljenikovog atoma u supstratu. Treći, najsloženiji ali i najrasprostranjeniji, način je racemizacijom koja predstavlja postupak u kome se iz jednog polaznog enantiomera kao proizvod dobija racemska modifikacija. Razlikuje se više mehanizama racemizacije.
Razlaganje racemata podrazumeva razdvajanje racemske smeše na njene komponente, odnosno dobijanje čistih enantiomera iz racemske smeše. Razvijeno je više metoda za razlaganje racemata. Najstarija metoda koju je primenio još i Paster, koji je prvi uspešno razložio kristale konglomerata, zasniva se na mehaničkom razdvajanju enantiomera. Primenljiva je samo kod konglomerata i danas nije od praktičnog značaja. Najpoznatija metoda ovog tipa je inokulaciona metoda koja se zasniva na većem afinitetu vezivanja molekula za identični enantiomer u konglomeratu. Dodatkom manje količine jednog enantiomera u rastvor, pod određenim uslovima, dolazi do koncentrisanja tog enantiomera oko novostvorenog centra kristalizacije čime se postiže razdvajanje.
Druge metoda obuhvataju razlaganje biohemijskim putem, često uz upotrebu različitih enzima.
Čisto hemijska metoda za razlaganje racemata je razlaganje preko diastereoizomera. U racemat se doda optički aktivan reagens a kao proizvod se dobija smeša diastereoizomera iz koje je zatim moguće, na osnovu različitih fizičkih i hemijskih osobina, razdvojiti diastereoizomere. Nakon toga se pristupa uklanjanju korišćenog reagensa iz dobijenih jedinjenja, što za proizvod ima dobijanje početnih enantiomera.
Veliki broj lekova je hiralan i različiti enantiomeri često imaju veoma različite efekte na organizam. U zavisnosti od osobina, neki lekovi se prodaju sa samo jednim enantiomerom kao aktivnim sastojkom a drugi sa racemskom smešom. Neki primeri su talidomid, ibuprofen i salbutamol. U slučajevima nekih od ovih lekova dešava se in vivo konverzija između dva enantiomerna oblika te je neracionalno izdvajati samo jedan oblik za upotrebu u leku. Međutim, postoje slučajevi kada je jedan izomer veoma štetan i nikako ne sme biti prisutan u preparatu.
- Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen (1994). Stereochemistry of Organic Compounds (1 izd.). Wiley, John & Sons, Incorporated. ISBN 0-471-01670-5.
- Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen, Michael P. Doyle (2001). Basic Organic Stereochemistry. Wiley-Interscience. ISBN 0-471-37499-7.
- Kurt Martin Mislow Kurt Mislow (Jan 15, 2003). Introduction to Stereochemistry. Dover Publications. ISBN 0-486-42530-4.
- D. Nasipuri (1994). Stereochemistry of Organic Compounds: Principles and Applications (2 edition izd.). South Asia Books. ISBN 81-224-0570-3.