Glutamatni receptor
Glutamatni receptori su sinaptički receptori locirani prvenstveno na membranama neuronskih ćelija. Glutamat je jedan od 20 proteinogenih aminokiselina, tako da je dostupan u izobilju u mnogim delovima tela. On takođe deluje kao neurotransmiter i posebno je zastupljen u nervnom sistemu. Glutamatni receptori su odgovorni za glutamatom posredovanu postsinaptičku ekscitaciju neuronskih ćelija. Oni su važni za neuronsku komunikaciju, formiranje memorija, učenje, i regulaciju. Osim toga glutamatni receptori su implicirani u patologije brojnih neurodegenerativnih oboljenja usled njihove centralne uloge u ekscitotoksičnosti i njihove rasprostranjenosti širom centralnog nervnog sistema.
Glutamat je najprominentniji neurotransmiter u telu. On je prisutan u preko 50% nervnih tkiva.[1] Glutamat je inicijalno otkriven kao neurotransmiter u studijama insekata tokom ranih 1960-ih. Dva primarna glutamatna receptora su imenovana po agonistima koji se vezuju za njih sa visokom specifičnošću: AMPA (α-amino-3-hidroksil-5-metil-4-izoksazol-propionat) i NMDA (N-metil-D-aspartat).[1] Jedna od glavnih funkcija glutamatnih receptora je modulacija sinaptičke plastičnosti, svojstva mozga koje se smatra da ima vitalni značaj za memoriju i učenje. Za metabotropne i jonotropne glutamatne receptore je pokazano da imaju uticaja na sinaptičku plastičnost.[2] Povećanje ili umanjenje broja jonotropnih glutamatnih receptora na postsinaptičkim ćelijama može da dovede do dugotrajne potencijacije ili dugotrajne depresije ćelije, respektivno.[3][4] Dodatno, metabotropni glutamatni receptori mogu da modulišu sinaptičku plastičnost putem regulacije postsinaptičke sinteze proteina putem sistema sekundarnih glasnika.[5] Istraživanja su pokazala da su glutamatni receptori prisutni u CNS glijalnim ćelijama, kao i u neuronima.[6] Smatra se da glutamatni receptori učestvuju u modulaciji izražavanja gena u glijalnim ćelijama, tokom proliferacije i diferencijacije glijalnih prekursornih ćelija tokom razvoja mozga, kao i u odraslim glijalnim ćelijama.[7]
Glutamatni receptori se mogu podeliti u dve grupe na osnovu mehanizma kojim njihova aktivacija proizvodi postsinaptičku struju.[8] Jonotropni glutamatni receptori (iGluR) formiraju pore jonskih kanala koje se aktiviraju kad se glutamat veže za receptor. Metabotropni glutamatni receptori (mGluR) indirektno aktiviraju jonske kanale na ćelijskoj membrani putem signalne kaskade koja obuhvata G proteine.
Jonotropni receptori obično brzo prenose informaciju, dok su metabotropni asocirani sa dogotrajnim stimulusom. Postoji mnoštvo glasnika za prenos signal, tako da aktivacija G-proteina može da dovede do višestruke aktivacije. Glutamatni receptori su obično specijalizovani za glutamat kao ligand, a u nekim slučajevima je neophodan i dodatni agonist.
Postoji ustaljena praksa imenovanja primarnih podtipova glutamatnih receptora po ligandu koji ima veću selektivnost od glutamata. Nekoliko jedinjenja se rutinski koristi u istraživanjima glutamatnih ereceptora:
| Tip | Ime | Agonisti |
| jonotropni | NMDA receptor | NMDA |
| Kainatni receptor | Kainat | |
| AMPA receptor | AMPA | |
| metabotropni | mGluR | L-AP4, ACPD, L-QA[9] |
Usled raznovrsnosti glutamatnih receptora, njihove podjedinice su kodirane brojnim familijama gena. Sličnost sekvenci među sisarima ukazuje na evoluciono poreklo mnogih mGluR i iGluR gena.[10] Konzervacija okvira čitanja i splajsnih mesta GluR gena između šimpanza i ljudi je potpuna, jer nije došlo do strukturnih promena nakon odvajanja ljudi od zajedničkog prethodnika. Međutim, postoji mogućnost da su dve za ljude karakteristične "fiksne" aminokiselinske supstitucije, D71G u GRIN3A i R727H u GRIN3B, specifično vezane za ljudske moždane funkcije.[11]
Podjedinice jonotropnih glutamatnih receptora i njihovi geni[12][13]
| Receptorska familija | Podjedinica | Gen | Hromozom (čovek) |
|---|---|---|---|
| AMPA | GluR1 | GRIA1 | 5q33 |
| GluR2 | GRIA2 | 4q32-33 | |
| GluR3 | GRIA3 | Xq25-26 | |
| GluR4 | GRIA4 | 11q22-23 | |
| Kainate | GluR5 | GRIK1 | 21q21.1-22.1 |
| GluR6 | GRIK2 | 6q16.3-q21 | |
| GluR7 | GRIK3 | 1p34-p33 | |
| KA-1 | GRIK4 | 11q22.3 | |
| KA-2 | GRIK5 | 19q13.2 | |
| NMDA | NR1 | GRIN1 | 9q34.3 |
| NR2A | GRIN2A | 16p13.2 | |
| NR2B | GRIN2B | 12p12 | |
| NR2C | GRIN2C | 17q24-q25 | |
| NR2D | GRIN2D | 19q13.1qter | |
| NR3A | GRIN3A | 9q31.1 | |
| NR3B | GRIN3B | 19p13.3 |
Metabotropni glutamatni receptori se imenuju po šablonu: mGluR#. Oni se dele u tri grupe:
| Grupa | Receptor | Gen | Hromozom (čovek) |
Efekat |
|---|---|---|---|---|
| 1 | mGluR1 | GRM1 | 6q24 | Povećanje Ca2 koncentracije u citoplazmi. |
| mGluR5 | GRM5 | 11q14.3 | Otpuštanje K iz ćelije putem aktivacije K jonskih kanala | |
| 2 | mGluR2 | GRM2 | 3p21.2 | Inhibicija adenilil ciklaze uzrokuje prekid cAMP zavisnog puta |
| mGluR3 | GRM3 | 7q21.1-q21.2 | ||
| 3 | mGluR4 | GRM4 | 6p21.3 | Aktivacija Ca2 kanala kojom se omogućava unos dodatnih Ca2 jona u ćeliju[14] |
| mGluR6 | GRM6 | 5q35 | ||
| mGluR7 | GRM7 | 3p26-p25 | ||
| mGluR8 | GRM8 | 7q31.3-q32.1 |
- ↑ 1,0 1,1 „Glutamate Receptors - Structures and Functions”. Centre of Synaptic Plasticity. University of Bristol. 04. 01. 2007.. Arhivirano iz originala na datum 2007-09-15. Pristupljeno 07. 12. 2009.
- ↑ Debanne D, Daoudal G, Sourdet V, Russier M (2003). „Brain plasticity and ion channels”. J. Physiol. Paris 97 (4–6): 403–14. DOI:10.1016/j.jphysparis.2004.01.004. PMID 15242652.
- ↑ Pérez-Otaño I, Ehlers MD (May 2005). „Homeostatic plasticity and NMDA receptor trafficking”. Trends Neurosci. 28 (5): 229–38. DOI:10.1016/j.tins.2005.03.004. PMID 15866197.
- ↑ Asztély F, Gustafsson B (February 1996). „Ionotropic glutamate receptors. Their possible role in the expression of hippocampal synaptic plasticity”. Mol. Neurobiol. 12 (1): 1–11. DOI:10.1007/BF02740744. PMID 8732537.
- ↑ Weiler IJ, Greenough WT (August 1993). „Metabotropic glutamate receptors trigger postsynaptic protein synthesis”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (15): 7168–71. DOI:10.1073/pnas.90.15.7168. PMC 47097. PMID 8102206.
- ↑ Teichberg VI (December 1991). „Glial glutamate receptors: likely actors in brain signaling”. FASEB J. 5 (15): 3086–91. PMID 1660422.
- ↑ Steinhäuser C, Gallo V (August 1996). „News on glutamate receptors in glial cells”. Trends Neurosci. 19 (8): 339–45. DOI:10.1016/0166-2236(96)10043-6. PMID 8843603.
- ↑ Palmada M, Centelles J (1998). „Excitatory amino acid neurotransmission. Pathways for metabolism, storage and reuptake of glutamate in brain”. Front Biosci 3: d701–18. PMID 9665875.
- ↑ Ohashi H, Maruyama T, Higashi-Matsumoto H, Nomoto T, Nishimura S, Takeuchi Y (2002). „A novel binding assay for metabotropic glutamate receptors using [3H L-quisqualic acid and recombinant receptors”] (subscription required). Z Naturforsch [C] 57 (3–4): 348–55. PMID 12064739. Arhivirano iz originala na datum 2005-10-27. Pristupljeno 2014-03-20.
- ↑ Suchanek B, Seeburg PH, Sprengel R (January 1995). „Gene structure of the murine N-methyl D-aspartate receptor subunit NR2C”. J. Biol. Chem. 270 (1): 41–4. DOI:10.1074/jbc.270.1.41. PMID 7814402.
- ↑ Goto H, Watanabe K, Araragi N, Kageyama R, Tanaka K, Kuroki Y, Toyoda A, Hattori M, Sakaki Y, Fujiyama A, Fukumaki Y, Shibata H (2009). „The identification and functional implications of human-specific "fixed" amino acid substitutions in the glutamate receptor family”. BMC Evol. Biol. 9: 224. DOI:10.1186/1471-2148-9-224. PMC 2753569. PMID 19737383.
- ↑ Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF (March 1999). „The glutamate receptor ion channels”. Pharmacol. Rev. 51 (1): 7–61. PMID 10049997.
- ↑ Andersson O, Stenqvist A, Attersand A, von Euler G. (December 2001). „Nucleotide sequence, genomic organization, and chromosomal localization of genes encoding the human NMDA receptor subunits NR3A and NR3B”. Genomics 78 (3): 178–84. DOI:10.1006/geno.2001.6666. PMID 11735224.
- ↑ Conn PJ et al. (2005). „Metabotropic glutamate receptors in the basal ganglia motor circuit”. Nat Rev Neurosci. 6 (10): 787–98. DOI:10.1038/nrn1763. PMID 16276355.
- N-metil-D-aspartinska kiselina
- Glutamatni transporter
- Metabotropni glutamatni receptor
- Neurodegeneracija
- MeSH Glutamate Receptors
- „Metabotropic Glutamate Receptors”. IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Arhivirano iz originala na datum 2016-03-03.