Кладрибин

Кладрибин
Общие
Хим. формула	C10H12ClN5O3
Классификация
Рег. номер CAS	4291-63-8
PubChem	20279
Рег. номер EINECS	636-978-6
SMILES	C1C(C(OC1N2C=NC3=C2N=C(N=C3N)Cl)CO)O
InChI	InChI=1S/C10H12ClN5O3/c11-10-14-8(12)7-9(15-10)16(3-13-7)6-1-4(18)5(2-17)19-6/h3-6,17-18H,1-2H2,(H2,12,14,15)/t4-,5 ,6 /m0/s1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N
ChEBI	567361
ChemSpider	19105
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.
Медиафайлы на Викискладе

Кладрибин — цитостатический противоопухолевый химиотерапевтический препарат из группы антагонистов пуринов, аналог 2'-дезоксиаденозина, входящего в состав молекулы ДНК. Кладрибин проявляет цитотоксические эффекты (за счет активного метаболита 5'-трифосфата-2-хлор-2'-дезоксиаденозина) в отношении делящихся и неделящихся клеток, ингибируя синтез и репарацию ДНК (ингибирует рибонуклеотидредуктазу, катализирующую реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, ДНК-полимеразу и активирует специфическую эндонуклеазу, что приводит к одноцепочечным разрывам ДНК), что в конечном итоге приводит к гибели клетки. Лимфоидные клетки более чувствительны к препарату (так как обладают в них более высокая активность дезоксицитидинкиназы и низкая активность 5'-нуклеотидазы), чем нелимфоидные.

Фармакокинетика

В СМЖ проникает 25 % препарата. Подвергается внутриклеточному метаболизму. На начальном этапе фосфорилирование до 5'-монофосфата осуществляет дезоксицитидинкиназа. Поскольку активность дезоксицитидинкиназы выше такового для 5'-нуклеотидазы, а также вследствие устойчивости препарата к действию аденозиндезаминазы, в клетке быстро накапливаются все три фосфорилированные формы 2-хлор-2'-дезоксиаденозина. При в/в введении T1/2 — 5,7—19,7 ч. Выводится преимущественно почками (35 %), незначительное количество (1 %) кишечником.

Показания

Рассеянный склероз, волосатоклеточный лейкоз.

Противопоказания

Гиперчувствительность, умеренная или тяжелая ХПН (КК менее 50 мл/мин), умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (4 и более по шкале Чайлд-Пьюга), одновременное применение миелосупрессивных ЛС, детский возраст (до 16 лет), беременность, период лактации.

С осторожностью

Угнетение функции костного мозга, инфекции.

Дозирование

В/в капельно, в виде 2-х- или 24-хчасовых инфузий. Дозу и продолжительность лечения устанавливают в зависимости от особенностей течения заболевания и тяжести состояния. Рекомендуемая доза — 0,09—0,1 мг/кг/сут в течение 7 дней. Данные об увеличении противоопухолевого эффекта при проведении дополнительных курсов отсутствуют.

Перед введением необходимое количество концентрата разводят в 0,5—1 л 0,9 % раствора NaCl, для 24-х инфузий используют бактериостатический 0,9 % раствор NaCl (содержит в качестве консерванта бензиловый спирт).

Побочное действие

Со стороны органов кроветворения

Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, апластическая и гемолитическая анемии; очень редко — миелодиспластический синдром.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, гастралгия, повышение билирубина и/или трансаминаз.

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, бессонница, периферические сенсорные нейропатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Тахикардия, отеки.

Со стороны дыхательной системы

Кашель, учащенное дыхание, интерстициальный пневмонит, изменение перкуторного звука и аускультативных характеристик дыхания.

Со стороны кожных покровов

Сыпь, шелушение кожи, кожный зуд, крапивница.

Местные реакции

Эритема, боль, отечность, тромбоз, флебит.

Прочие

Гипертермия, слабость, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, пурпура, петехии, носовые кровотечения, снижение иммунитета; предрасположенность к оппортунистическим инфекциям, инфекциям, вызванным Herpes simplex, Herpes zoster, цитомегаловирусом.

Передозировка

Симптомы

Необратимая нейротоксичность (парез/тетрапарез), острая нефротоксичность, выраженное угнетение костномозгового кроветворения (нейтропения, анемия, тромбоцитопения).

Лечение

Симптоматическое, антидот неизвестен.

Взаимодействие

При назначении одновременно или непосредственно после др. миелотоксичных препаратов возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

При назначении в высоких дозах в сочетании с циклофосфамидом и лучевой терапией возрастает нейротоксичность (необратимые пара- и тетрапарезы) и нефротоксичность (острая почечная недостаточность).

Аллопуринол и антибиотики усиливают кожную сыпь.

При смешивании с 5 % раствором декстрозы — усиление деградации кладрибина.

Особые указания

Лечение препаратом должно осуществляться под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. Миелосупрессия, вызываемая препаратом, дозозависима и обычно обратима, проявляется в течение месяца с момента лечения. Во время лечения и как минимум в течение 4—8 нед., после необходим тщательный контроль гематологических показателей крови.

Особую осторожность следует соблюдать пациентам с исходным угнетением функции костного мозга любого происхождения из-за риска проявления пролонгированной гипоплазии.

В некоторых случаях лечение может привести к тяжелым формам иммуносупрессии с уменьшением числа CD4±лейкоцитов. При возникновении гипертермии на фоне нейтропении необходим контроль общего состояния пациента в течение первого месяца лечения и в случае необходимости назначения антибактериальной терапии.

В случае развития нейротоксичности лечение препаратом должно быть приостановлено до разрешения неврологической симптоматики.

Лечение пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью следует проводить под непосредственным контролем функции почек и печени. Лечение должно быть прекращено в случае развития нефро- или гепатотоксичности.

Необходимо тщательное наблюдение за пожилыми пациентами (в связи с отсутствием данных по фармакокинетике).