Wikipedia

Capcane neutrofile extracelulare

Capcanele extracelulare pentru neutrofile (NET-uri) sunt rețele de fibre extracelulare, compuse în principal din ADN din neutrofile, care leagă agenții patogeni.[2] Neutrofilele sunt prima linie de apărare a sistemului imunitar împotriva infecțiilor și s-a considerat în mod convențional că ucid agenții patogeni invadatori prin două strategii: înghițirea microbilor și secreția de antimicrobieni. În 2004, a fost identificată o nouă a treia funcție: formarea NET-urilor. NET-urile permit neutrofilelor să omoare agenții patogeni extracelulari minimizând în același timp daunele aduse celulelor gazdă.[3] La activarea in vitro cu agentul farmacologic phorbol miristat acetat (PMA), interleukina 8 (IL-8) sau lipopolizaharidă (LPS), neutrofilele eliberează proteine granulare și cromatina pentru a forma o matrice extracelulară fibrilă cunoscută sub numele de NET printr-un proces activ.[2]

Imagini de microscopie electronică.A. O bronhiolă colonizată cu Candida Albicans și invadată de celule imunitare ale organismului gazdă, b=bronhiolă.B. Imagine de înaltă rezoluție a ariei delimitată de pătratul din A. Se poate observa epiteliul respirator al bronhiolei colonizat de Candida Albicans în formă ovoidală (vezi săgeata) și în formă de hyphae (vezi capul de săgeată). C. Imagine de înaltă rezoluție a ariei delimitată de pătratul din B unde se observă capcane extracelulare ale neutrofilelor acoperind suprafețele fungice (vezi săgeata). Scări de referință: (A) = 100 µm, (B) = 10 µm și în (C) = 2 µm.[1]
Imagine de microscopie fluorescentă a neutrofilelor cultivate și anterior izolate din sângele venos al unui pacient cu boala Alzheimer. Proba a fost tratată cu colorant Hoechst 33342, utilizat pentru colorarea ADN-ului. Zonele încețoșate reprezintă ADN-ul eliberat de neutrofile, indicând activarea spontană a capcanelor extracelulare ale neutrofilelor (engl. NETs) la pacienții cu Alzheimer, fenomen ce normal nu se observă la persoanele sănătoase. Magnitudine x40.

Descoperite în 2004 de biologii Arturo Zychlinsky și Volker Brinkmann[4], reprezintă în continuare unul dintre principalele domenii de studiu ale acestora.

Această imagine obținută cu ajutorul SEM și prelucrată la calculator reprezintă structura capcanelor neutrofile extracelulare (cu verde) formate de un neutrofil (cu galben) în vederea capturării bacterilor (cu mov). Un eritrocit (cu portocaliu) este de asemenea prins în capcana extracelulară.

Structură și compoziție

modificare

Microscopia electronică cu scanare de înaltă rezoluție a arătat că NET-urile constau din fragmente de ADN și domenii de proteine globulare, având diametre de 15-17 nm, respectiv 25 nm. Acestea agregă în fibre mai mari, cu un diametru de 50 nm.[2] Cu toate acestea, în condiții de curgere sangvină, NET-urile pot forma structuri mult mai mari, ajungând la sute de nanometri în lungime și lățime.[5]

Analiza prin imunofluorescență a coroborat că NET-urile conțin proteine din granule azurofile (elastaza neutrofilă, catepsina G și mieloperoxidaza), granule specifice (lactoferina), granule terțiare (gelatinaza) și citoplasmă; cu toate acestea, CD63, actina, tubulina și diverse alte proteine citoplasmatice nu sunt prezente în NET-uri.[2][6]

Activitate antimicrobiană

modificare

NET-urile inactivează agenții patogeni cu ajutorul unor proteine precum elastaza neutrofilă, catepsina G și histonele care au o afinitate mare pentru ADN.[7] NET asigură o concentrație locală mare a acestor proteine antimicrobiene, legând, inactivând și ucigând microbii din mediul extracelular, independent de activitatea fagocitară. Pe lângă proprietățile antimicrobiene, NET-urile pot servi ca o barieră fizică contra răspândirii agenților patogeni. Mai mult, NET-urile pot împiedica diseminarea proteinelor potențial dăunătoare, precum proteazele, generate de procesul de inflamație. S-a demonstrat și că formarea NET-urilor augmentează activitatea bactericidă a macrofagelor.[8][9]

Nu numai bacteriile, ci și ciupercile patogene, precum Candida albicans, induc formarea NET-urilor care captează și ucid hifele și formațiunile ovoidale ale Candida albicans.[10] NET-urile au totodată rol în combaterea infecțiilor cu Plasmodium falciparum la copii.[11]

Deși inițial s-a crezut că NET-urile se formează în țesuturile infectate bacterian/fungic, s-a demonstrat că ele se formează și în vasele de sânge în timpul sepsisului (în special în capilarele pulmonare și sinusoidele hepatice). Formarea intravasculară a NET-urilor este controlată și reglată de trombocite, care, stimulate prin receptorul TLR4 trombocitar, activat de infecție, leagă și activează neutrofilele pentru a forma NET-uri. Formarea NET-urilor indusă de trombocite are loc foarte rapid (în minute) și poate duce sau nu la moartea neutrofilelor.[12] NET-urile din vasele sangvine pot capta bacteriile circulante. Captarea bacteriilor în flux a fost demonstrată in vitro, iar microscopia intravitală a demonstrat că aceasta are loc în sinusoidele hepatice și capilarele pulmonare (locuri unde trombocitele leagă neutrofilele).[5]

NET-oza

modificare

Eliberarea și activarea NET-urilor, sau NET-oza, este un proces dinamic care poate avea două forme: sinucigașă și vitală. Deși multe dintre componentele cheie ale procesului sunt similare pentru ambele tipuri de NET-oză, există diferențe cheie în privința stimulilor, timpilor și rezultatului final.[13]

Calea de activare (comună)

modificare

Calea completă de activare a NET-ozei este încă în cercetare, dar câteva proteine cheie au fost identificat. Este probabil ca procesul să înceapă cu activarea de către NADPH oxidază a proteinei arginin-deiminazei 4 (PAD4) având ca intermediari specii reactive de oxigen (ROS). PAD4 este responsabilă pentru citrulinarea histonelor din neutrofile, ducând la decondensarea cromatinei.[13] De asemenea, a fost descrisă o formă de NET-oză independentă de NADPH oxidază, care se bazează exclusiv pe speciile reactive de oxigen de la nivelul mitocondriilor.[14] Proteinele granulare azurofile, cum ar fi mieloperoxidaza (MPO) și elastaza neutrofilă (NE), intră ulterior în nucleu și continuă procesul de decondensare, ducând la ruperea membranei nucleare. Cromatina necondensată intră în citoplasmă unde i se adaugă granule suplimentare și proteine citoplasmatice. Rezultatul procesului depinde apoi de stimulul care a dus la declanșarea NET-ozei.[13]

NET-oză suicidară

modificare

NET-oza suicidară a fost descrisă pentru prima dată într-un studiu din 2007, în care s-a remarcat că eliberarea de NET-uri duce la moartea neutrofilelor printr-o cale diferită de apoptoză sau necroză.[15] În NET-oza suicidară, ruperea membranei nucleare și amestecarea cromatinei cu proteinele și granulele citoplasmatice (v. mai sus), este urmată de ruperea membranei plasmatice, eliberând conținutul în spațiul extracelular. Această cale poate fi inițiată prin activarea receptorilor de tip toll (TLR), receptorilor Fc (i.e. fragment cristalizabil) și receptorilor de complement prin diverși liganzi, cum ar fi anticorpi, forbol miristat acetat (PMA) etc.[13][16] Se crede că, la activarea acestor receptori, semnalizarea în aval are ca rezultat eliberarea de calciu din reticulul endoplasmatic, influx care activează NADPH oxidaza, urmând evenimentele descrise mai sus.[16] Dacă NET-oza suicidară poate dura ore, chiar și la niveluri ridicate de forbol miristat acetat, NET-oza vitală poate fi finalizată în câteva minute.[13]

NET-oza vitală

modificare

NET-oza vitală poate fi stimulată de lipopolizaharidele bacteriene (LPS), precum și de alte „produse bacteriene, trombocite activate de TLR4 sau proteinele complementului în tandem cu liganzii TLR2”.[13] NET-oza vitală este posibilă prin zeioza nucleului, rezultând o veziculă cu conținut de ADN care este exocitată, lăsând membrana plasmatică intactă.[13] Formarea și eliberarea sa rapidă nu duce la moartea neutrofilului. Astfel, neutrofilul poate continua să fagociteze și să omoare microbii după NET-oza vitală, evidențiind versatilitatea anti-microbiană a neutrofilelor.[16]

Reglare

modificare

Formarea NET-urilor este reglată de calea lipoxigenazei – în timpul anumitor forme de activare (inclusiv la contactul cu bacteriile) neutrofil 5-lipoxigenaza formează fosfolipide 5-HETE care inhibă formarea NET-urilor.[17] Dovezile in vitro sugerează că NET-urile sunt eliminate de macrofage care le fagocitează și le degradează.[18]

Daune cauzate de NET-uri celulelor gazdă

modificare

NET-urile ar putea avea și efecte dăunătoare asupra gazdei, deoarece expunerea extracelulară a complexelor histonice ar putea juca un rol în dezvoltarea bolilor autoimune precum lupusul eritematos sistemic (LES).[19] NET-urile ar putea juca un rol și în bolile inflamatorii, ele fiind identificate în preeclampsie, o tulburare inflamatorie gestativă unde neutrofilele activate joacă un rol important.[20] Au fost raportate NET-uri și în mucoasa colonului la pacienții cu colită ulcerativă.[21] NET-urile au fost asociate cu producerea de anticorpi antiADN dublu catenar IgG la copiii infectați cu P.malaria falciparum.[11]

NET-uri au fost găsite și la pacienții cu cancer.[22] Niveluri semnificativ mai mari de NET-uri au fost detectate la pacienții cu cancer comparativ cu martorii sănătoși, acestea fiind asociate cu un prognostic mai negativ.[23] Cercetările preclinice sugerează că NET-urile sunt responsabile pentru patologiile paraneoplazice, cum ar fi tromboza, insuficiența de organ și formarea metastazelor.[24] Obstrucția vasculară cauzată de NET provoacă un răspuns inflamator, având un efect dăunător direct asupra țesutului.[25]

NET-urile au fost descrise ca potențiali promotori ai metastazelor în cancer.[26] Cercetările au arătat că NET-urile se pot forma ca răspuns la infecții și stres chirurgical, putând contribui la metastazare. Într-un studiu, șoarecii operați au fost împărțiți în două grupuri: un grup căruia i s-a puncționat cecul (declanșând peritonită și sepsis) și un grup căruia nu i s-a puncționat cecul. La două zile după operații, ambelor grupuri li s-a injectat intrasplenic celule de carcinom pulmonar Lewis (H59) și, cu 20 de minute înainte de aceasta, s-a realizat (re)infuzia de neutrofile. Rezultatul a fost că NET-urile induse de sepsis (la grupul cu cecul puncționat) au crescut captarea celulelor tumorale circulante, crescând astfel numărul de metastaze (la ficat și plămâni).[27] De asemenea, celulele canceroase, care sunt intens proliferative, sunt mai eficiente în inducerea formării NET-urilor decât celulele normale.[28]

S-a demonstrat că NET-urile contribuie la patogeneza HIV/SIV. NET-urile sunt capabile să capteze virionii HIV și să-i distrugă.[29] Există o creștere a NET-ozei în cursul patologiei HIV/SIV, care este redusă prin administrarea de antivirale. În plus, NET-urile pot capta și distruge diferite grupuri de celule imune, precum limfocitele T CD4 și CD8 , limfocitele B și monocitele. NET-urile pot contribui la starea de hipercoagulabilitate din HIV prin captarea trombocitelor și creșterea sintezei factorului tisular (care promovează calea extrinsecă a coagulării).[30]

NET-urile au roluri semnificative în tromboză și în AVC-ul ischemic.[31][32][33]

Datorită naturii NET-urilor, acestea pot deveni o problemă la bolnavii cu fibroză chistică, prin creșterea vâscozității sputei. Tratamentele s-au concentrat pe descompunerea ADN-ului din spută, care provine în cea mai mare parte din NET-oză.

S-a sugerat și că NET-urile au jucat un rol major la pacienții cu COVID-19 care au dezvoltat infarcte miocardice cu supradenivelarea ST.[34]

Note

modificare
  1. ^ Urban, Constantin F.; Ermert, David; Schmid, Monika; Abu-Abed, Ulrike; Goosmann, Christian; Nacken, Wolfgang; Brinkmann, Volker; Jungblut, Peter R.; Zychlinsky, Arturo (). „Neutrophil Extracellular Traps Contain Calprotectin, a Cytosolic Protein Complex Involved in Host Defense against Candida albicans”. PLOS Pathogens. 5 (10): e1000639. doi:10.1371/journal.ppat.1000639. PMC 2763347  . PMID 19876394. 
  2. ^ a b c d Brinkmann, Volker; Ulrike Reichard; Christian Goosmann; Beatrix Fauler; Yvonne Uhlemann; David S. Weiss; Yvette Weinrauch; Arturo Zychlinsky (). „Neutrophil Extracellular Traps Kill Bacteria”. Science. 303 (5663): 1532–1535. Bibcode:2004Sci...303.1532B. doi:10.1126/science.1092385. PMID 15001782. 
  3. ^ Nirmala GJ and Lopus M (2020) Cell death mechanisms in eukaryotes. Cell Biol Toxicol, 36, 145–164. doi: /10.1007/s10565-019-09496-2. PMID 31820165
  4. ^ Brinkmann, Volker; Reichard, Ulrike; Goosmann, Christian; Fauler, Beatrix; Uhlemann, Yvonne; Weiss, David S.; Weinrauch, Yvette; Zychlinsky, Arturo (), „Neutrophil Extracellular Traps Kill Bacteria”, Science (în engleză), 303 (5663), pp. 1532–1535, doi:10.1126/science.1092385, ISSN 0036-8075, accesat în  
  5. ^ a b „Platelet Toll-Like Receptor-4 Activates Neutrophil Extracellular Traps to Ensnare Bacteria in Endotoxemic and Septic Blood”. Nature Medicine. 13 (4): 463–9. . doi:10.1038/nm1565. PMID 17384648. 
  6. ^ „Neutrophil extracellular traps contain calprotectin, a cytosolic protein complex involved in host defense against Candida albicans”. PLOS Pathogens. 5 (10): e1000639. . doi:10.1371/journal.ppat.1000639. PMC 2763347  . PMID 19876394. 
  7. ^ „Leukocyte protease binding to nucleic acids promotes nuclear localization and cleavage of nucleic acid binding proteins”. Journal of Immunology. 192 (11): 5390–7. iunie 2014. doi:10.4049/jimmunol.1303296. PMC 4041364  . PMID 24771851. 
  8. ^ Monteith, Andrew J.; Miller, Jeanette M.; Maxwell, C. Noel; Chazin, Walter J.; Skaar, Eric P. (septembrie 2021). „Neutrophil extracellular traps enhance macrophage killing of bacterial pathogens”. Science Advances (în engleză). 7 (37): eabj2101. Bibcode:2021SciA....7.2101M. doi:10.1126/sciadv.abj2101. PMC 8442908  . PMID 34516771. 
  9. ^ Monteith, Andrew J.; Miller, Jeanette M.; Beavers, William N.; Maloney, K. Nichole; Seifert, Erin L.; Hajnoczky, Gyorgy; Skaar, Eric P. (). „Mitochondrial calcium uniporter affects neutrophil bactericidal activity during Staphylococcus aureus infection”. Infection and Immunity (în engleză). 90 (2): IAI.00551–21. doi:10.1128/IAI.00551-21. ISSN 0019-9567. PMC 8853686  . PMID 34871043. 
  10. ^ Urban, CF; Reichard U; Brinkmann V; Zychlinsky A (aprilie 2006). „Neutrophil extracellular traps capture and kill Candida albicans yeast and hyphal forms”. Cellular Microbiology. 8 (4): 668–76. doi:10.1111/j.1462-5822.2005.00659.x. PMID 16548892. 
  11. ^ a b „Cytokine-associated neutrophil extracellular traps and antinuclear antibodies in Plasmodium falciparum infected children under six years of age”. Malaria Journal. 7 (41): 41. februarie 2008. doi:10.1186/1475-2875-7-41. PMC 2275287  . PMID 18312656. 
  12. ^ Caudrillier, Axelle; Kessenbrock, Kai; Gilliss, Brian; Nguyen, John; Marques, Marisa; Monestier, Marc; Toy, Pearl; Werb, Zena; Looney, Mark (). „Platelets induce neutrophil extracellular traps in transfusion-related acute lung injury”. The Journal of Clinical Investigation. 122 (7): 2661–71. doi:10.1172/JCI61303. PMC 3386815  . PMID 22684106. 
  13. ^ a b c d e f g Jorch, Selina K.; Kubes, Paul (martie 2017). „An emerging role for neutrophil extracellular traps in noninfectious disease”. Nature Medicine (în engleză). 23 (3): 279–287. doi:10.1038/nm.4294. ISSN 1078-8956. PMID 28267716. 
  14. ^ Douda, David Nobuhiro; Khan, Meraj A.; Grasemann, Hartmut; Palaniyar, Nades (). „SK3 channel and mitochondrial ROS mediate NADPH oxidase-independent NETosis induced by calcium influx”. Proceedings of the National Academy of Sciences. 112 (9): 2817–2822. Bibcode:2015PNAS..112.2817D. doi:10.1073/pnas.1414055112. PMC 4352781  . PMID 25730848. 
  15. ^ Fuchs, Tobias A.; Abed, Ulrike; Goosmann, Christian; Hurwitz, Robert; Schulze, Ilka; Wahn, Volker; Weinrauch, Yvette; Brinkmann, Volker; Zychlinsky, Arturo (). „Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps”. The Journal of Cell Biology. 176 (2): 231–241. doi:10.1083/jcb.200606027. ISSN 0021-9525. PMC 2063942  . PMID 17210947. 
  16. ^ a b c Yang, Hang; Biermann, Mona Helena; Brauner, Jan Markus; Liu, Yi; Zhao, Yi; Herrmann, Martin (). „New Insights into Neutrophil Extracellular Traps: Mechanisms of Formation and Role in Inflammation”. Frontiers in Immunology. 7: 302. doi:10.3389/fimmu.2016.00302. ISSN 1664-3224. PMC 4981595  . PMID 27570525. 
  17. ^ Clark, SR; Guy CJ; Scurr MJ; Taylor PR; Kift-Morgan AP; Hammond VJ; Thomas CP; Coles B; Roberts GW (). „Esterified eicosanoids are acutely generated by 5-lipoxygenase in primary human neutrophils and in human and murine infection”. Blood. 117 (6): 2033–43. doi:10.1182/blood-2010-04-278887. PMC 3374621  . PMID 21177434. 
  18. ^ Farrera, c; Fadeel B (). „Macrophage Clearance of Neutrophil Extracellular Traps Is a Silent Process”. Journal of Immunology. 191 (5): 2647–56. doi:10.4049/jimmunol.1300436. PMID 23904163. 
  19. ^ „Impairment of neutrophil extracellular trap degradation is associated with lupus nephritis”. Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (21): 9813–8. . Bibcode:2010PNAS..107.9813H. doi:10.1073/pnas.0909927107. PMC 2906830  . PMID 20439745. 
  20. ^ Gupta, AK; Hasler P; Holzgreve W; Gebhardt S; Hahn S. (noiembrie 2005). „Induction of neutrophil extracellular DNA lattices by placental microparticles and IL-8 and their presence in preeclampsia”. Hum Immunol. 66 (11): 1146–54. doi:10.1016/j.humimm.2005.11.003. PMID 16571415. 
  21. ^ Bennike, Tue Bjerg; Carlsen, Thomas Gelsing; Ellingsen, Torkell; Bonderup, Ole Kristian; Glerup, Henning; Bøgsted, Martin; Christiansen, Gunna; Birkelund, Svend; Stensballe, Allan (). „Neutrophil Extracellular Traps in Ulcerative Colitis”. Inflammatory Bowel Diseases. 21 (9): 2052–2067. doi:10.1097/mib.0000000000000460. PMC 4603666  . PMID 25993694. 
  22. ^ Rayes, Roni F.; Mouhanna, Jack G.; Nicolau, Ioana; Bourdeau, France; Giannias, Betty; Rousseau, Simon; Quail, Daniela; Walsh, Logan; Sangwan, Veena (). „Primary tumors induce neutrophil extracellular traps with targetable metastasis-promoting effects”. JCI Insight (în engleză). 4 (16): e128008. doi:10.1172/jci.insight.128008. ISSN 2379-3708. PMC 6777835  . PMID 31343990. 
  23. ^ Masucci, Maria Teresa; Minopoli, Michele; Del Vecchio, Silvana; Carriero, Maria Vincenza (). „The Emerging Role of Neutrophil Extracellular Traps (NETs) in Tumor Progression and Metastasis”. Frontiers in Immunology. 11: 1749. doi:10.3389/fimmu.2020.01749. ISSN 1664-3224. PMC 7524869  . PMID 33042107. 
  24. ^ Cedervall, J.; Zhang, Y.; Olsson, A.-K. (). „Tumor-Induced NETosis as a Risk Factor for Metastasis and Organ Failure”. Cancer Research (în engleză). 76 (15): 4311–4315. doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-3051. ISSN 0008-5472. PMID 27402078. 
  25. ^ Herre, Melanie; Cedervall, Jessica; Mackman, Nigel; Olsson, Anna-Karin (). „Neutrophil extracellular traps in the pathology of cancer and other inflammatory diseases”. Physiological Reviews. 103 (1): 277–312. doi:10.1152/physrev.00062.2021. ISSN 1522-1210. PMC 9576172  . PMID 35951483 Verificați valoarea |pmid= (ajutor). 
  26. ^ Herre, Melanie; Cedervall, Jessica; Mackman, Nigel; Olsson, Anna-Karin (). „Neutrophil extracellular traps in the pathology of cancer and other inflammatory diseases”. Physiological Reviews (în engleză). 103 (1): 277–312. doi:10.1152/physrev.00062.2021. ISSN 0031-9333. PMC 9576172  . PMID 35951483 Verificați valoarea |pmid= (ajutor). 
  27. ^ Cools-Lartigue, Jonathan; Spicer, Jonathan; McDonald, Braedon; Gowing, Stephen; Chow, Simon; Giannias, Betty; Bourdeau, France; Kubes, Paul; Ferri, Lorenzo (). „Neutrophil extracellular traps sequester circulating tumor cells and promote metastasis”. Journal of Clinical Investigation (în engleză). 123 (8): 3446–3458. doi:10.1172/JCI67484. ISSN 0021-9738. PMC 3726160  . PMID 23863628. 
  28. ^ Bianchini, Giampaolo; Balko, Justin M.; Mayer, Ingrid A.; Sanders, Melinda E.; Gianni, Luca (2016-11), „Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease”, Nature Reviews. Clinical Oncology, 13 (11), pp. 674–690, doi:10.1038/nrclinonc.2016.66, ISSN 1759-4782, PMC 5461122  , PMID 27184417, accesat în 11 decembrie 2024  Verificați datele pentru: |date= (ajutor)
  29. ^ Saitoh, Tatsuya; Komano, Jun; Saitoh, Yasunori; Misawa, Takuma; Takahama, Michihiro; Kozaki, Tatsuya; Uehata, Takuya; Iwasaki, Hidenori; Omori, Hiroko (iulie 2012). „Neutrophil Extracellular Traps Mediate a Host Defense Response to Human Immunodeficiency Virus-1”. Cell Host & Microbe. 12 (1): 109–116. doi:10.1016/j.chom.2012.05.015. ISSN 1931-3128. PMID 22817992. 
  30. ^ Sivanandham, Ranjit; Brocca-Cofano, Egidio; Krampe, Noah; Falwell, Elizabeth; Kilapandal Venkatraman, Sindhuja Murali; Ribeiro, Ruy M.; Apetrei, Cristian; Pandrea, Ivona (). „Neutrophil extracellular trap production contributes to pathogenesis in SIV-infected nonhuman primates”. Journal of Clinical Investigation (în engleză). 128 (11): 5178–5183. doi:10.1172/jci99420. ISSN 1558-8238. PMC 6205390  . PMID 30204591. 
  31. ^ Laridan, Elodie; Denorme, Frederik; Desender, Linda; François, Olivier; Andersson, Tommy; Deckmyn, Hans; Vanhoorelbeke, Karen; De Meyer, Simon F. (). „Neutrophil extracellular traps in ischemic stroke thrombi”. Annals of Neurology. 82 (2): 223–232. doi:10.1002/ana.24993. PMID 28696508. 
  32. ^ Ducroux, Celina; Di Meglio, Lucas; Loyau, Stephane; Delbosc, Sandrine; Boisseau, William; Deschildre, Catherine; Ben Maacha, Malek; Blanc, Raphael; Redjem, Hocine (). „Thrombus Neutrophil Extracellular Traps Content Impair tPA-Induced Thrombolysis in Acute Ischemic Stroke”. Stroke. 49 (3): 754–757. doi:10.1161/STROKEAHA.117.019896. PMID 29438080. 
  33. ^ Vallés, Juana; Lago, Aída; Santos, María Teresa; Latorre, Ana María; Tembl, José I.; Salom, Juan B.; Nieves, Candela; Moscardó, Antonio (). „Neutrophil extracellular traps are increased in patients with acute ischemic stroke: prognostic significance”. Thrombosis and Haemostasis. 117 (10): 1919–1929. doi:10.1160/TH17-02-0130. PMID 28837206. 
  34. ^ Blasco, Ana; Coronado, María-José; Hernández-Terciado, Fernando; Martín, Paloma; Royuela, Ana; Ramil, Elvira; García, Diego; Goicolea, Javier; Del Trigo, María (). „Assessment of Neutrophil Extracellular Traps in Coronary Thrombus of a Case Series of Patients With COVID-19 and Myocardial Infarction”. JAMA Cardiology (în engleză). 6 (4): 469–474. doi:10.1001/jamacardio.2020.7308. ISSN 2380-6583. PMC 7772744  . PMID 33372956. 
Adus de la https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Capcane_neutrofile_extracelulare&oldid=16702560