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Receptor pregnano x

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O Receptor Pregnano X (PXR), também conhecido como PAR(receptor ativado do pregnano), SXR (receptor de esteroide e xenobiótico) e NR1I2 (receptor nuclear subfamília 1, grupo I membro 2),[1][2] é um Receptor nuclear encontrado em abundância no fígado e intestino e está diretamente relacionado com o metabolismo de Xenobióticos[3] e Hormônios esteróides, como os glicocoticóides,[4] estando presente nas três fases do metabolismo e transporte de drogas. É um Fator de transcrição ativado por ligante, que já mostrou regular a atividade de no mínimo 40 genes, incluindo importantes proteínas transportadoras de fármacos e enzimas metabólicas, incluindo as do Citocromo P450(CYP).[5]

Distribuição Tecidual

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Função

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O PXR é um receptor nuclear que tem função principal de proteção tecidual contra compostos exógenos(xenobióticos) e Endógenos (endobióticos) potencialmente tóxicos, através da regulação de proteínas envolvidas no metabolismo, desintoxicação e eliminação dessas substâncias do organismo.[6] Ele é: um receptor xenobiótico que regula a expressão de diversos genes ligados ao metabolismo de drogas e um sensor endobiótico envolvido na regulação da homeostase do colesterol e genes envolvidos no metabolismo de ácidos biliares.[7]

Regulação pelo PXR: (por fases do Metabolismo) [8][9][10]

Fase I:

Fase II:

Fase III:

  • Polipeptídeo transportador de ânions orgânicos 2 (OATP2) [8]
  • Proteína de resistência a múltiplas drogas (MDR1) [9]
  • Proteína relacionada à resistência a múltiplas drogas 2 (MRP2) [8]

Estrutura

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Grande parte dos receptores nucleares compartilham uma estrutura dividida em domínios, com um domínio N-terminal muito variável, um domínio de ligação ao DNA (DBD - DNA binding domain) que se liga a sequências específicas de DNA denominadas [[elementos responsivos (RE), uma região de dobradiça denominada hinge, um domínio de ligação ao ligante (LBD - Ligand binding domain) responsável pela ligação aos compostos e um domínio C-terminal.[6]

O PXR interage com as regiões promotoras dos genes através dos Dedos de zinco, localizadas na porção N-terminal do DBD, denominadas AF-1, uma região com curta função de ativação, que permite regulação da ação do receptor de forma independente do ligante. O DBD (aminoácidos de 41-107) do PXR é ligado ao LBD pelo hinge, que neste receptor é reflexível e consideravelmente menor que a observada em outros.

O LBD (aminoácidos de 141-434) contém tanto o bolso de ativação do ligante, quanto a região AF-2, com função de ativação também dependente de ligante. O bolso de ativação do ligante é uma região, em geral, hidrofóbica e que é larga, flexível e dinâmica, características notáveis e que permite que esse receptor se ligue a uma ampla gama de ligantes com diversas estruturas e propriedades físico químicas, dando à esse receptor o apelido de receptor promíscuo. Mudanças conformacionais na região do AF-2, geradas pela ligação de ligantes, são responsáveis pelo recrutamento de proteínas coreguladoras, levando à mudanças na transcrição dos genes alvo.

Uma característica do PXR, é a sua ligação através do DBD ao receptor de ácido 9 cis-retinoico (RXR; NR2B), formando um Heterodímero. Essa ligação gera mudanças conformacionais que recrutam ou desassociam de proteínas coreguladoras e então atuam nos elementos responsivos no promotor dos gene.[7][9]

Mecanismo

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Quando uma substância entra na célula, ele pode se ligar a receptores nucleares. Uma substância Agonista de PXR, por exemplo, se liga a esse receptor, que se movimenta pela célula, indo para o núcleo. No núcleo, um complexo heterodímero é formado entre o receptor PXR e o receptor RXR e então estes ligam-se a região promotora do DNA, possivelmente, a desativando corepressores e recrutando coativadores, (que se ligam a proteína de ligação da caixa TATA, TBP) e ativa a transcrição pela polimerase II do RNA.

Dessa forma, ocorre a regulação do PXR de genes como a CYP3A4, que foi ativada e irá metabolizar a substância em questão, reduzindo sua concentração celular. No caso de substâncias que funcionam como antagonistas, haverá a ligação com o PXR e uma mudança conformacional, porém não ocorrerá nenhuma resposta, ou seja, a substâcia irá bloquear o sítio de ligação do ligante, e impedir a ativação do PXR.[12]

Ligantes e Farmacologia

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Em contraste com quase todos os outros receptores nucleares, que são especializados para reconhecer ligantes mais específicos, o PXR evoluiu para funcionar como um amplo sensor químico de substrato. Como abordado no tema estrutura, o que garante ao PXR essa função são suas características do local de ligação do ligante, que é larga, dinâmica e, princialmente, flexível. Essa flexibilidade é essencial para a promiscuidade desse receptor, pois permite que este mude sua conformação para acomodar substâncias estruturalmente distintas.[7]

Agonistas

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O PXR é ativado por inúmeros fármacos como antibióticos (rifampicina e troleandomicina), bloqueadores do canal de Ca2 (nifedipino), estatinas (mevastatina), barbitúricos(fenobarbital), antidiabéticos (troglitazona), inibidores de protease do HIV (ritonavir), antineoplásicos (paclitaxel)[12] e cisplatina e vitaminas, também podem ser inclusas. como a vitamina E (tocoferol) e a vitamina K2.[7]

Inúmeros endógenos como: o ácido litocólico, a pregnenolona[13] e SR12813.[7]

Além de fármacos, plantas (de uso caseiro ou medicinal) e alimentos também podem interagir com esse receptor. Um exemplo clássico dessa interação é a erva de são joão, uma erva medicinal, vendida por seus efeitos antidepressivos, que possui hiperforina, uma substância que ativa o receptor PXR. Essa ativação pode causa um interação indesejada, por exemplo, entre essa erva e os anticoncepcionais orais, que perdem a sua eficácia. O que ocorre é que a erva de são joão induz a CYP3A4, que pode metabolizar os esteroides presentes nos anticoncepcionais orais.[7][12][14]

Antagonistas

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Antagonistas de PXR são menos descritos na literatura, porém como exemplo, podemos citar a ecteinascidina-743 e o cetoconazol.[7]

A ecteinascidina-743 é um alcalóide marinho que tem apresentado potente atividade antitumoral contra uma variedade de tumores humanos, incluindo sarcomas, câncer de mama e de ovário.[15]

Cetoconazol é indicado como antifúngico, sendo amplamente utilizado.[16]

Leitura Complementar

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  1. http://tools.thermofisher.com/content/sfs/manuals/Drug_Metabolizing_Enzymes_Guide_Intro.pdf

Referências

  1. ↑ Nuclear Receptors Nomenclature Committee (16 de abril de 1999). «A unified nomenclature system for the nuclear receptor superfamily». Cell. 97 (2): 161–163. ISSN 0092-8674. PMID 10219237 
  2. ↑ a b c d e f «NR1I2 nuclear receptor subfamily 1 group I member 2 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov (em inglês). Consultado em 27 de novembro de 2018 
  3. ↑ a b Lehmann, J M; McKee, D D; Watson, M A; Willson, T M; Moore, J T; Kliewer, S A (1 de setembro de 1998). «The human orphan nuclear receptor PXR is activated by compounds that regulate CYP3A4 gene expression and cause drug interactions.». Journal of Clinical Investigation (em inglês). 102 (5): 1016–1023. ISSN 0021-9738. PMC 508967Acessível livremente. PMID 9727070. doi:10.1172/jci3703 
  4. ↑ Giguère, Vincent (outubro de 1999). «Orphan Nuclear Receptors: From Gene to Function1». Endocrine Reviews (em inglês). 20 (5): 689–725. ISSN 0163-769X. doi:10.1210/edrv.20.5.0378 
  5. ↑ a b Aouabdi, Sihem; Gibson, Gordon; Plant, Nick (1 de janeiro de 2006). «TRANSCRIPTIONAL REGULATION OF THE PXR GENE: IDENTIFICATION AND CHARACTERIZATION OF A FUNCTIONAL PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR α BINDING SITE WITHIN THE PROXIMAL PROMOTER OF PXR». Drug Metabolism and Disposition (em inglês). 34 (1): 138–144. ISSN 0090-9556. PMID 16243957. doi:10.1124/dmd.105.006064 
  6. ↑ a b Kliewer, Steven A.; Goodwin, Bryan; Willson, Timothy M. (outubro de 2002). «The Nuclear Pregnane X Receptor: A Key Regulator of Xenobiotic Metabolism». Endocrine Reviews. 23 (5): 687–702. ISSN 0163-769X. doi:10.1210/er.2001-0038 
  7. ↑ a b c d e f g Carnahan, V.; Redinbo, M. (1 de agosto de 2005). «Structure and Function of the Human Nuclear Xenobiotic Receptor PXR». Current Drug Metabolism. 6 (4): 357–367. ISSN 1389-2002. doi:10.2174/1389200054633844 
  8. ↑ a b c Maglich, J. M. (1 de setembro de 2002). «Nuclear Pregnane X Receptor and Constitutive Androstane Receptor Regulate Overlapping but Distinct Sets of Genes Involved in Xenobiotic Detoxification». Molecular Pharmacology. 62 (3): 638–646. ISSN 0026-895X. doi:10.1124/mol.62.3.638 
  9. ↑ a b c d e f Buchman, Cameron D.; Chai, Sergio C.; Chen, Taosheng (30 de maio de 2018). «A current structural perspective on PXR and CAR in drug metabolism». Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 14 (6): 635–647. ISSN 1742-5255. doi:10.1080/17425255.2018.1476488 
  10. ↑ Brewer, C. Trent; Chen, Taosheng (setembro de 2016). «PXR variants: the impact on drug metabolism and therapeutic responses». Acta Pharmaceutica Sinica B. 6 (5): 441–449. ISSN 2211-3835. doi:10.1016/j.apsb.2016.07.002 
  11. ↑ Goodwin, B.; Moore, L. B.; Stoltz, C. M.; McKee, D. D.; Kliewer, S. A. (setembro de 2001). «Regulation of the human CYP2B6 gene by the nuclear pregnane X receptor». Molecular Pharmacology. 60 (3): 427–431. ISSN 0026-895X. PMID 11502872 
  12. ↑ a b c 1906-, Brunton, Laurence L., éditeur intellectuel. Knollmann, Björn C., éditeur intellectuel. Hilal-Dandan, Randa, éditeur intellectuel. Goodman, Louis Sanford,. Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. [S.l.: s.n.] ISBN 9781259584732. OCLC 1027039077 
  13. ↑ Staudinger, J. L.; Goodwin, B.; Jones, S. A.; Hawkins-Brown, D.; MacKenzie, K. I.; LaTour, A.; Liu, Y.; Klaassen, C. D.; Brown, K. K. (13 de março de 2001). «The nuclear receptor PXR is a lithocholic acid sensor that protects against liver toxicity». Proceedings of the National Academy of Sciences. 98 (6): 3369–3374. ISSN 0027-8424. doi:10.1073/pnas.051551698 
  14. ↑ Izzo, Angelo A. (2012). «Interactions between Herbs and Conventional Drugs: Overview of the Clinical Data». Medical Principles and Practice. 21 (5): 404–428. ISSN 1423-0151. doi:10.1159/000334488 
  15. ↑ Synold, Timothy W.; Dussault, Isabelle; Forman, Barry Marc (maio de 2001). «The orphan nuclear receptor SXR coordinately regulates drug metabolism and efflux». Nature Medicine. 7 (5): 584–590. ISSN 1078-8956. doi:10.1038/87912 
  16. ↑ Takeshita, A. (18 de junho de 2002). «Putative Role of the Orphan Nuclear Receptor SXR (Steroid and Xenobiotic Receptor) in the Mechanism of CYP3A4 Inhibition by Xenobiotics». Journal of Biological Chemistry. 277 (36): 32453–32458. ISSN 0021-9258. doi:10.1074/jbc.m111245200 
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