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Pax6

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Imagem aumentada de um olho, cujo desenvolvimento depende da atuação de Pax6

Pax6 é um gene da família gênica de reguladores de transcrição chamada Pax. A proteína codificada por este gene contém dois locais de ligação diferentes que são conhecidos por se ligarem ao DNA e funcionarem como fatores de transcrição. A proteína codificada tem sua estrutura definida pela presença de um domínio de ligação de DNA de 128 aminoácidos altamente conservados. Essas proteínas são muito importantes para o controle de processos de desenvolvimento, particularmente do sistema nervoso central e do desenvolvimento ocular, tanto em vertebrados quanto em invertebrados, com poucas exceções.[1]

Nove constituintes da família Pax são conhecidos em camundongos e humanos, dos quais o Pax6 é um dos mais bem-compreendidos e mais bem-estudados em camundongos.[2]

Expressão e desenvolvimento biológico

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À medida que o cérebro e outros locais do corpo se desenvolvem durante a embriogênese, as células se dividem em momentos e regiões específicas. Isso ocorre porque as taxas relativas de proliferação e diferenciação de células são rigorosamente controladas, direcionadas e desenvolvidas.[3]

Desenvolvimento ocular

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Estrutura da proteína Pax6

O fator de transcrição Pax6 participa de várias maneiras nos processos de determinação e diferenciação do tecido ocular. Mutantes homozigotos Pax6 de humanos, camundongos, ratos e moscas não têm olhos. As células que formam o cristalino derivam da região do ectoderma da cabeça que tem contato com a vesícula óptica do cérebro em desenvolvimento. São vistos sítios ligantes de Pax6 nas regiões reguladoras de vários genes do cristalino.[4]

Sugere-se que a expressão de Pax6 no ectoderma é regulada em resposta a sinais indutivos da vesícula óptica,[5] entretanto a vesícula óptica parece não ser a única a atuar de forma indutiva sobre a região da ectoderme da cabeça, principalmente se for feita uma análise comparativa entre diferentes organismos, onde é sugerido que a vesícula óptica atua principalmente na determinação final do tecido em cristalino.[4] O gene Pax6 é expresso como um fator de transcrição quando a ectoderme neural recebe uma combinação de sinalizações de outros genes, como sonic hedgehog e da família TGF-beta.[5][4]

O cristalino está situado entre a câmara anterior do olho e a região vítrea (antes chamado de cálice óptico), e acredita-se que sua diferenciação seja mediada por fatores de crescimento emanando desses dois lugares. A câmara anterior parece concentrar uma proteína mitogênica (cuja identidade permanece desconhecida) que é específica para causar mitose e inibir a diferenciação no epitélio formador do cristalino.[4]

Essa proteína é tida como proveniente dos capilares sangüíneos para a câmara anterior. Na câmara vítrea, FGF1 e 2 estimulam o alongamento e a diferenciação das células do cristalino e bloqueiam a atividade mitogênica do fator de crescimento da câmara anterior. O resultado é o alongamento daquelas células do cristalino na região mais interna, e a continuada proliferação de células no lado mais externo do cristalino.[4]

Estrutura do olho humano

O cristalino exerce uma influência indutiva e atua sobre o epitélio corneano. Dessa forma, este epitélio se diferencia e secreta estroma primário consistindo em camadas de colágeno; células endoteliais, localizadas abaixo do epitélio corneada, secretam ácido hialurônico para essa região, permitindo a entrada de células mesenquimatosas da crista neural. Em seguida, a hialuronidase (secretada pelo mesênquima ou pelo endotélio) digere o ácido hialurônico, levando o estroma primário a se encolher, tornando-se a córnea. Para compreender melhor sobre a oculogênese e também acompanhar o desenvolvimento da retina, sugiro que leia Desenvolvimento ocular.[4]

A proteína Pax6 inicia uma cascata de fatores de transcrição que mutuamente ativam um ao outro para constituir o campo ocular. Perceba, portanto, que Pax6 está envolvido em uma diversa gama de fatores de transcrição que atuam em conjunto de maneira dinâmica, com padrões bem regulados de sobre-expressão, responsáveis por um desenvolvimento minucioso.[6]

O Pax6 está localizado no cromossomo 11 em humanos e apresenta 14 éxons, sendo que os três primeiros e parte do quarto éxon não são traduzidos. A proteína do gene Pax6, quando não produzida, desencadeia fenótipo de aniridia, de síndrome de Morning Glory (MGS) e também de doenças associadas ao desenvolvimento ocular.[7]

Fenótipos selvagens e mutados. A expressão de Pax6 mutado pode ocasionar diferentes tipos de anomalias oculares, como demonstra a parte inferior da imagem para diferentes espécies: humano, camundongo, zebrafish e drosophila.

Mutações no gene Pax6 em humanos causam aniridia, uma condição genética caracterizada pela ausência de íris. Essa mutação é autossômica dominante. O fenótipo de olho pequeno de camundongos já tinha sido sugerido para ser o homólogo de aniridia humana. Tanto a aniridia como o olho pequeno têm fenótipos de olho autossômicos dominantes semelhantes: hipoplasia da íris, opacificação corneana e catarata. No rato, isso é acompanhado por uma redução no tamanho dos olhos.[1] Há também outras condições relacionadas à mutação no gene Pax6, como anomalias cerebrais inter-hemisféricas e defeitos olfatórios, além de algumas síndromes sistêmicas como síndrome de Gillespie e síndrome WAGR.[8] Já indivíduos homozigotos para o gene Pax6 não possuem olhos.[9]

Como dito anteriormente, a expressão de Pax6 pode ser encontrada no desenvolvimento do sistema nervoso central e também no desenvolvimento de órgãos sensitivos, com particular ênfase naqueles relacionados com células fotorreceptivas. A evolução dos olhos de animais que levam de um animal ancestral primitivo a olhos formadores de imagens altamente complexos pode ser decifrada com base em experimentos genéticos de desenvolvimento evolutivo e genômica comparativa.[10]

Homólogos de Pax6 foram identificados em ratos e outros vertebrados (zebrafish, galinha, Xenopus e axolotl).[1] De forma surpreendente, os homólogos altamente conservados de Pax6 foram também identificados em muitos exemplos de invertebrados, como: o ouriço-do-mar Paracentrotus lividus, Drosophila, Caenorhabditis, entre outros.[1]

Embora o padrão de expressão no ouriço-do-mar seja difícil de enquadrar em um esquema geral devido à falta de analogia entre seu sistema nervoso rudimentar e os demais organismos com expressão Pax6 conhecida, a expressão é predominantemente encontrada em seu mais conhecido órgão sensitivo: o pé tubular (pé ambulacrário). Da mesma forma, em Caenorhabditis, animal que não tem olhos, o gene Pax6 é expresso em células nervosas sensoriais, incluindo as do sistema reprodutor masculino.[1]

Pax6 e a origem monofilética

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Alguns cientistas e estudiosos sugerem que Pax6 tenha origem monofilética, ou seja, tenha apenas uma única origem na árvore filogenética animal. Entretanto, não é universalmente aceito esta ideia.[1]

Ernst Mayr é um dos exemplos: suas ideias permeiam a hipótese de que os vários tipos de olhos encontrados nos diferentes filos animais evoluíram independentemente de 40 a 60 vezes no decorrer da evolução. Segundo Dobzhansky e Mayr: “a busca de genes homólogos é completamente inútil a não ser em parentes muito próximos”.[4][10][11]

A biologia molecular e a biologia do desenvolvimento têm mostrado, ao longo do tempo, que essa conclusão de Mayr e Dobzhansky não é verdadeira. Há genes do desenvolvimento conservados há mais de 100 milhões de anos. Modificações nesses genes e seus alvos podem ocasionar a maior parte da diversidade dos organismos vivos.[4] Mais do que isso, sugere-se que, ao invés de simplesmente conservar o uso de elementos individuais na regulação do desenvolvimento dos olhos (como o Pax6), parece que a evolução manteve o uso de uma cascata genética completa conservada.[5] A conservação do gene Pax6 pode ser observada, por exemplo, se injetarmos seu produto, retirado de Xenopus, em Drosophila. O resultado é a formação de olhos morfologicamente selvagens.[5]

Apesar de muitos estudos sobre a conservação evolutiva dos fatores responsáveis pelo desenvolvimento ocular existirem, ainda há muita discussão permeando o assunto, que sugere que os cefalópodes adquiriram variantes de Pax6 de forma independente em relação aos vertebrados.[12]

Referências

  1. a b c d e f Prosser, J.; van Heyningen, V. (1998). «PAX6 mutations reviewed». Human Mutation. 11 (2): 93–108. ISSN 1059-7794. PMID 9482572. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1998)11:23.0.CO;2-M 
  2. Stuart, E. T.; Kioussi, C.; Gruss, P. (1994). «Mammalian Pax genes». Annual Review of Genetics. 28: 219–236. ISSN 0066-4197. PMID 7893124. doi:10.1146/annurev.ge.28.120194.001251 
  3. Mason, John O.; Price, David J.; Dorà, Elena (2019). «Loss of Pax6 Causes Regional Changes in Dll1 Expression in Developing Cerebral Cortex». Frontiers in Cellular Neuroscience (em inglês). 13. ISSN 1662-5102. doi:10.3389/fncel.2019.00078 
  4. a b c d e f g h Gilbert, Scott F. (2003). Biologia do Desenvolvimento. Ribeirão Preto, SP: FUNPEC. 667 páginas 
  5. a b c d Maas, Richard L.; Wawersik, Stefan (1 de janeiro de 2000). «Vertebrate eye development as modeled in Drosophila». Human Molecular Genetics (em inglês). 9 (6): 917–925. ISSN 0964-6906. doi:10.1093/hmg/9.6.917 
  6. Weasner, Bonnie M.; Kumar, Justin P. (1 de janeiro de 2013). «Competition among gene regulatory networks imposes order within the eye-antennal disc of Drosophila». Development (Cambridge, England). 140 (1): 205–215. ISSN 1477-9129. PMC 3513999Acessível livremente. PMID 23222441. doi:10.1242/dev.085423 
  7. França, Emerson Salvador de Souza (2009). «Analise de mutações e polimorfismo no gene PAX6 em pacientes com aniridia e sindrome do Morning-Glory» 
  8. Sannan, Naif S.; Gregory-Evans, Cheryl Y.; Lyons, Christopher J.; Lehman, Anna M.; Langlois, Sylvie; Warner, Simon J.; Zakrzewski, Helen; Gregory-Evans, Kevin (dezembro de 2017). «Correlation of novel PAX6 gene abnormalities in aniridia and clinical presentation». Canadian Journal of Ophthalmology. Journal Canadien D'ophtalmologie. 52 (6): 570–577. ISSN 1715-3360. PMID 29217025. doi:10.1016/j.jcjo.2017.04.006 
  9. Maas, Richard L.; Favor, Jack; S. Robert Young; Edwards, Janice G.; Jepeal, Lisa; Glaser, Tom (agosto de 1994). «PAX6 gene dosage effect in a family with congenital cataracts, aniridia, anophthalmia and central nervous system defects». Nature Genetics (em inglês). 7 (4): 463–471. ISSN 1546-1718. doi:10.1038/ng0894-463 
  10. a b Gehring, Walter J. (2014). «The evolution of vision». Wiley Interdisciplinary Reviews: Developmental Biology (em inglês). 3 (1): 1–40. ISSN 1759-7692. doi:10.1002/wdev.96 
  11. Mayr, Ernst (2002). What Evolution Is. New York: Basic Books. 336 páginas 
  12. Ogura, Atsushi; Yura, Kei; Yoshida, Masa-aki (5 de março de 2014). «Cephalopod eye evolution was modulated by the acquisition of Pax-6 splicing variants». Scientific Reports (em inglês). 4. 4256 páginas. doi:10.1038/srep04256