Glibenclamida

C23H28ClN3O5S

1-p-2-5-Cloro-o-anisamido-etil-fenil-sulfonil-3-ciclohexilurea

Glibenclamida, Gliburida ou Glibenciclamida é um agente antidiabético da classe das sulfonilureias de segunda geração. Utilizada no tratamento da diabetes mellitus tipo 2, sozinha ou em combinação com a um ou mais outros agentes antidiabéticos oral ou insulina como um auxiliar à dieta e exercícios físicos para obter o controle da diabetes mellitus tipo 2 (não insulino-dependente) em pacientes que não alcançam o controle glicêmico adequado somente com dieta e exercícios.

Foi desenvolvido em 1966 em um estudo cooperativo entre a Boehringer Mannheim (agora parte da Roche) e a Hoechst (agora parte da Sanofi-Aventis).

Nomes comerciais: Diabeta, Glynase, Micronase, Daonil, Glucolon, Semi-Daonil, Euglucon

Aspectos químicos e físicos

Log P	3,93
Log D em ph=7	2,28
pka	5,3
Fórmula	C23H28CIN3O5S
Massa molar	494,004 g/mol
Ponto de fusão	169 a 170 graus celsius

É praticamente insolúvel sob forma de pó cristalino branco, insolúvel em água, éter etílico, solúvel em dimetilformamida.

Doses

É vendido em doses de 2,5 e 5 mg. Pode ser tomado uma vez ao dia, com o café da manhã ou primeira refeição principal. Pode-se administrar duas vezes ao dia, em pacientes que recebem mais de 10 mg por dia ou mais de 6 mg podendo ser antes do almoço e jantar.

Em adultos

• Em formulações convencionais há um limite de 12 mg por dia, no máximo;
• Em formulações micronizadas é de no máximo 12 mg por dia;
• Em combinações com metformina há um limite máximo de 20 mg de gliburida e 2 g de metformina por dia.
• Dosagem inicial em adultos previamente não tratados: via oral, inicialmente 2,5–3 mg por dia ( em formulações convencionais);combinação fixa com cloridrato de metformina 1,25 mg de Gliburida e 250 mg de cloridrato de metformina uma vez por dia.
• Para hiperglicemia grave: com HbA1c basal > 9% ou glicemia de jejum com valor maior que 200 mg/dL, é administrado 1,25 mg de gliburida e 250 mg de cloridrato de metformina duas vezes por dia, manhã e jantar.

Geral

• A dosagem deve ser ajustada de acordo com a tolerância do paciente e a urina ou pelas determinações da glicemia de jejum. Deve ser feito o monitoramento da hemoglobina glicosilada para determinar a dosagem mínima efetiva e detectar falhas.

Mecanismo de ação

Diabetes tipo 2 é caracterizada pela redução da sensibilidade das células $\beta$ à glicose, e a perda da resposta de outros estímulos (como hormônios GI insulinotrópicos e sinalização),resultando na elevação do nível de glicemia, após as refeições, por conta da secreção de quantidade de insulina insuficiente. Essa dificuldade de identificar a glicose, leva a inaptidão de limitar a liberação hepática de glicose no decorrer do jejum. Pessoas com esse tipo de diabetes (em estágio inicial) possuem 50% da quantidade normal de células $\beta$,essa perda pode estar relacionada com os efeitos da hiperglicemia. A resistência a insulina em pacientes com esse tipo de diates tem associação com a adiposidade visceral, ou seja, altas taxas de ácidos graxos na circulação, gordura acumulada no corpo, entre os hepatócitos e músculos. Esses lipídios intracelulares, impedem diretamente a sinalização da insulina.

Desta forma, a glibenclamida age estimulando as células $\beta$ (beta) funcionais nas ilhotas pancreáticas, fazendo com que haja a secreção de insulina endógena pelo pâncreas. Consequentemente, diminui a concentração de glicose no sangue. Estes efeitos como a redução da produção hepática de glicose (gluconeogênese) e o aumento da capacidade de resposta à insulina e de ligação em tecidos periféricos, contribuem para a ação hipoglicemiantes.

Reduz o dano cerebral causado por um AVC caso a barreira hemato-encefálica se rompa. Também possui atividade antileishmaniose.

Farmacocinética

Absorção

Biodisponibilidade

Quase completamente absorvido após a administração oral, é absorvida efetivamente pelo trato gastrointestinal.Pacientes com problema renal ou hepático podem ter uma concentração sérica aumentada. O alimento não afeta a taxa ou a extensão da absorção.

Início de ação

A ação hipoglicêmica geralmente começa entre 45-60 minutos e no máximo 1,5-3 horas. Os efeitos hipoglicêmicos são evidentes durante 12-24 horas em pacientes não estando em jejum, podendo assim ser administrado uma vez ao dia.

Distribuição

É distribuído em grande quantidade na bile. Aparentemente ela atravessa a placenta, não se sabe ao certo se é distribuído no leite materno. No plasma sanguíneo ela está ligada às proteínas, albumina (90-99% ou mais que isso pois para as glibenclamidas a ligação às proteínas plasmáticas é maior). Seu volume de distribuição é entorno de 0,2 L/kg.

Eliminação

São, aparentemente, completamente metabolizadas. Esse metabolismo é realizado pelo fígado e seus metabólitos são excretados na urina e fezes em proporções iguais. Possui meia-vida curta de 1,4-1,8 horas (para gliburida) e aproximadamente 10 horas para a gliburida e seus metabólitos , por mais que a meia vida seja curta seus efeitos hipoglicêmicos duram muito tempo (a razão pela qual isso ocorre ainda não está muito clara). Em pacientes com insuficiência renal grave a meia-vida será prolongada e a depuração diminuída

Associação

A Glibenclamida é administrada individualmente ou combinada com a metformina como auxiliar à dieta e exercícios. Tendo como finalidade o gerenciamento da Diabetes mellitus tipo 2, em pacientes que a hiperglicemia não pode ser controlada somente através da dieta.

Há também a administração deste fármaco combinada com a insulina ou outros agentes antidiabéticos orais adjunto a dieta e exercícios, em pacientes que não alcançam a glicemia adequada controlada somente através da dieta, exercícios e com o agente antidiabético da mono terapia (a Metformina). A glibenclamida tratada com insulina é utilizada para melhorar o controle glicêmico e diminuir a dosagem de insulina em alguns pacientes com diabetes tipo 2.

Este medicamento não é efetivo como única terapia em pacientes com diabetes tipo 1, nesses casos a administração da insulina é necessária. Em pacientes com diabetes mellitus complicada por acidose,cetose,coma, é necessário a administração da gliburida juntamente com a insulina, caso contrário não será efetivo.

Efeitos colaterais

É uma das principais causas de hipoglicemia medicamentosa e colestase, que pode causar icterícia. O risco de hipoglicemia é maior em pacientes com dificuldade de controle glicêmico, como idosos, alcoolistas, pacientes com problemas de tireoide, renais ou hepáticos. Aumenta o risco de mortalidade cardiovascular, especialmente em pacientes com doença coronária diagnosticada.

Existem outros efeitos adversos como náuseas, azia, infecção do trato respiratório superior, diarreia, cefaleia, vômitos, dor abdominal, tonturas.^{[carece de fontes]}

Recém-nascidos de gestantes que tiveram diabetes mellitus gestacional são, em geral, macrossômicos, isto é, têm peso acima da média (maior que 3 kg).

Advertências e Precauções

Efeito cardiovascular

Foi observado o aumento da mortalidade cardiovascular ao ser administrado com outros agentes antidiabéticos da classe das sulfonilureias ( como por exemplo a tolbutamida, fenformina);

Reações dermatológicas e sensitivas

Possível reação alérgica da pele como por exemplo prurido, eritema, urticária, erupção maculopapular. Deve-se interromper a administração do medicamento se a reação persistir.

Hipoglicemia

Pacientes debilitados, desnutridos, com comprometimento renal ou hepático, insuficiência adrenal ou pituitária podem ser particularmente suscetíveis a uma hipoglicemia severa que ocasionalmente é fatal.

Exercícios pesados, ingestão de álcool, ingestão insuficiente de calorias ou uso combinado com um outro agente antidiabético pode aumentar os riscos. A hipoglicemia pode muitas vezes ter uma dificuldade no reconhecimento em pacientes geriátricos ou naqueles que tomam medicamentos que são agentes bloqueadores beta adrenérgicos.

Administração em crianças

Segurança e eficácia não foram estabelecidas.

Pessoas com deficiência hepática

Aumenta o risco de hipoglicemia, nesses casos são recomendadas dosagens prudentes.

Interações medicamentosas

O efeito hipoglicêmico das glibenclamidas pode ser intensificado por conta de algumas interações como:

Drogas	Interação	Gravidade	Observação
Álcool	Uso simultâneo pode resultar em um prolongado efeito hipoglicêmico, e reações dissulfiram-like.	Importante (pode apresentar perigo a vida)	-
Anticoagulantes (uso oral)	Possível deslocamento de proteínas plasmáticas e potencialização dos efeitos hipoglicêmicos.	Importante (pode apresentar perigo a vida)	Há observação de efeitos adversos quando a administração simultânea é iniciada.
Antifúngicos orais (fluonazol, miconazol)	Aumenta a concentração da Gliburida, possível hipoglicemia	Moderado (pode piorar o problema de saúde e/ou pode ser necessária a alteração no tratamento)
Claritromicina	Uso simultâneo com Glibenclamida pode resultar em aumento da sua concentração plasmática aumentando o risco de hipoglicêmia.	Moderado (pode piorar o problema de saúde e/ou pode ser necessária a alteração no tratamento)
Fluoroquinolona anti-infecciosos	Potencializa os efeitos hipoglicêmicos.	Moderado
Inibidores da MAO	Potencializa os efeitos hipoglicêmicos.	-
Sulfonamidas	Possível deslocamento de proteínas plasmáticas e potencialização dos efeitos hipoglicêmicos.	Importante	Há observação de efeitos adversos quando a administração simultânea é iniciada.

E algumas outras interações que podem agravar a doença:

Droga
Diuréticos
Corticosteróides
Contraceptivos (oral)
Agentes Tireoidianos