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Escetamina

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Estrutura química de Escetamina
Escetamina
Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
(2S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-1-one
Identificadores
CAS 33643-47-9
ATC N01AX14
PubChem 182137
DrugBank DB11823
ChemSpider 158414
Informação química
Fórmula molecular C13H16ClNO
Massa molar 237.72 g/mol
SMILES CN[C@](C1=C(Cl)C=CC=C1)(CCCC2)C2=O
Sinónimos (S)-Cetamina; S( )-Cetamina; JNJ-54135419
Dados físicos
Ponto de fusão 92.5 °C
Ponto de ebulição 363.8°C °C
Solubilidade em água Solúvel em água mg/mL (20 °C)
Farmacocinética
Biodisponibilidade ~48% spray nasal
Ligação a proteínas 43% ~ 45%
Metabolismo Hepático
Meia-vida 7~12 horas
Excreção ?
Considerações terapêuticas
Administração nasal, intravenosa
DL50 ?

Escetamina(pt-BR) ou esketamina(pt-PT?), vendida sob as marcas Ketanest, Spravato, entre outros,[1][2] é um medicamento usado como anestésico geral e no tratamento de depressão resistente.[3][4] Escetamina é usada via spray nasal ou por meio de injeção intravenosa.

A escetamina atua principalmente como um antagonista não competitivo do receptor N-metil D-Aspartato (NMDA).[4][5] Também atua como um inibidor da recaptação da dopamina, mas, ao contrário da cetamina, não interage com os receptores sigma. O composto é o enantiômero S( ) da composição racêmica da cetamina, que também é um anestésico e dissociativo. Ainda não se sabe se sua ação antidepressiva é superior, inferior ou igual à cetamina racêmica e seu enantiômero oposto, a arcetamina.

Escetamina foi introduzida para uso médico em 1997.[4] Em 2019, foi aprovada para uso conjunto com outros antidepressivos, no tratamento da depressão em adultos nos Estados Unidos.[6] O custo médio do spray nasal em 2019 variou de US$ 4.700 a US$ 6.800, algo em torno de R$ 14.800 a R$ 21.200 em valores de 2020.[7]

Usos médicos

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Anestesia

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Escetamina é um anestésico geral e é usado para indicações semelhantes às da cetamina.[4] Esses usos incluem a indução de anestesia em pacientes de alto risco, como aqueles com choque hemorrágico, choque anafilático, choque séptico, broncoespasmo grave, insuficiência hepática grave, tamponamento cardíaco e pericardite constritiva; anestesia em cesariana; uso de múltiplos anestésicos em queimaduras; e como um suplemento à anestesia local.

Depressão

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Da mesma forma que a cetamina, a escetamina parece ser um antidepressivo de ação rápida.[5][8] Nos Estados Unidos, a escetamina foi aprovada em 2013 pela Food and Drug Administration (FDA) para tatamento de depressão resistente e em 2016 para tratamento do transtorno depressivo maior com ideação suicida.[9] O medicamento foi estudado para uso em combinação com outros antidepressivos em pessoas com TDM que não responderam a outros tratamentos; seis ensaios clínicos de fase III para essa indicação foram conduzidos em 2017. Nos Estados Unidos, a escetamina está disponível como spray nasal.

Em fevereiro de 2019, um painel externo de especialistas recomendou que a FDA aprovasse a versão em spray nasal da escetamina,[10] desde que fosse aplicada em um ambiente clínico, com as pessoas permanecendo no local por pelo menos duas horas depois. O raciocínio para este requisito é que os participantes do estudo poderiam experimentar sedação temporária, distúrbios visuais, dificuldade para falar, confusão, dormência e sensação de tontura.[11]

Em janeiro de 2020, a escetamina foi rejeitada pelo Serviço Nacional de Saúde da Grã-Bretanha. O NHS questionou os benefícios e alegou que era uma substância muito cara. As pessoas que já usavam a medicação puderam completar o tratamento se seus médicos considerassem necessário.[12]

Efeitos colaterais

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Os efeitos colaterais mais comuns incluem dissociação, tontura, náusea, sonolência, ansiedade e aumento da pressão arterial.[13]

Farmacologia

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A escetamina é aproximadamente duas vezes mais potente como anestésico do que a cetamina (forma racêmica).[14] É eliminada do corpo humano mais rapidamente do que a arcetamina (R(–)-cetamina).[15]

Uma série de estudos sugeriram que a escetamina tem uma ação farmacológica superior à da arcetamina ou da cetamina, mas, em ratos, foi notado que o rápido efeito antidepressivo da arcetamina foi maior e durou mais tempo do que a da escetamina.[16] A utilidade da arcetamina em relação à escetamina foi apoiada por outros pesquisadores.[17][18][19]

A escetamina inibe os transportadores de dopamina oito vezes mais do que a arcetamina.[20] Isso aumenta a atividade dopaminérgica cerebral. Em doses que causam a mesma intensidade de efeitos, a escetamina é geralmente mais tolerada pelos pacientes.[21][22] Em geral, os pacientes também recuperam a função mental mais rapidamente após serem tratados com escetamina pura, o que pode ser resultado do fato de ela ser eliminada do sistema mais rapidamente.[14][23] No entanto, isso está em contradição com o fato da arcetamina ser desprovida de efeitos colaterais psicotomiméticos.[24]

Ao contrário da arcetamina, a escetamina não se liga significativamente aos receptores sigma. A escetamina aumenta o metabolismo da glicose no córtex frontal, enquanto a arcetamina diminui o metabolismo da glicose no cérebro. Essa diferença pode ser responsável pelo fato de que a escetamina geralmente tem um efeito mais dissociativo ou alucinógeno, enquanto a arcetamina é mais relaxante.[23] No entanto, outro estudo não encontrou nenhuma diferença entre a forma racêmica (cetamina) e a escetamina no nível de vigilância do paciente.[21] A relevância clínica dessa evidência é imprecisa, pois a cetamina em forma racêmica é composta por 50% do isômero S- (ou seja, escetamina).

História

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A escetamina foi introduzida para uso médico como anestésico na Alemanha em 1997 e posteriormente passou a ser comercializada em outros países.[4][25] Além de seus efeitos anestésicos, o medicamento mostrou propriedades de ser um antidepressivo de ação rápida.[5] Em novembro de 2017, foram concluídos os ensaios clínicos de fase III para tratamento com escetamina da depressão resistente nos Estados Unidos.[9] A Johnson & Johnson entrou com um pedido de aprovação de novo medicamento (NDA) na FDA em 4 de setembro de 2018.[26] O pedido foi endossado por um painel consultivo da FDA em 12 de fevereiro de 2019 e, em 5 de março de 2019, a FDA aprovou a escetamina, em conjunto com um antidepressivo oral, para o tratamento da depressão em adultos.[6]

Sociedade e cultura

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Disponibilidade

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Escetamina é comercializado como um antidepressivo nos Estados Unidos;[6] e como anestésico na Europa, incluindo Áustria, Dinamarca, Estônia, Finlândia, Alemanha, Holanda, Noruega, Eslovênia, Suécia e Suíça.[25]

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Escetamina é uma substância controlada de Classe III nos Estados Unidos.[3]

Nos anos 1980 e 90, assim como acetamina, a escetamina foi muito usada como droga recreativa, E conhecida nas ruas como Special K, devido aos seus efeitos dissociativos.[27][28]

Ver também

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Referências

  1. ↑ «Text search results for esketamine: Martindale: The Complete Drug Reference». MedicinesComplete. London, UK: Pharmaceutical Press. Consultado em 20 de agosto de 2017 
  2. ↑ «Ketamine Hydrochloride». MedicinesComplete. London, UK: Pharmaceutical Press. 9 de janeiro de 2017. Consultado em 20 de agosto de 2017 
  3. ↑ a b «SPRAVATO™ (esketamine) nasal spray FDA label» (PDF). Food and Drug Administration. 5 de março de 2019. Consultado em 6 de março de 2019 
  4. ↑ a b c d e Himmelseher S, Pfenninger E. «[The clinical use of S-( )-ketamine--a determination of its place]». Anasthesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie. 33: 764–70. PMID 9893910. doi:10.1055/s-2007-994851 
  5. ↑ a b c Rakesh G, Pae CU, Masand PS. «Beyond serotonin: newer antidepressants in the future». Expert Review of Neurotherapeutics. 17: 777–790. PMID 28598698. doi:10.1080/14737175.2017.1341310 
  6. ↑ a b c Office of the Commissioner. «Press Announcements - FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor's office or clinic». www.fda.gov (em inglês). Consultado em 6 de março de 2019 
  7. ↑ «J&J prices ketamine-like depression treatment at $590-$885 for two...». Reuters (em inglês). 3 de março de 2019. Consultado em 7 de março de 2019 
  8. ↑ Lener MS, Kadriu B, Zarate CA. «Ketamine and Beyond: Investigations into the Potential of Glutamatergic Agents to Treat Depression» (PDF). Drugs. 77: 381–401. PMC 5342919Acessível livremente. PMID 28194724. doi:10.1007/s40265-017-0702-8 
  9. ↑ a b «Esketamine - Johnson & Johnson - AdisInsight». Consultado em 7 de novembro de 2017 
  10. ↑ Koons, Cynthia; Edney, Anna (12 de fevereiro de 2019). «First Big Depression Advance Since Prozac Nears FDA Approval.». Bloomberg News. Consultado em 12 de fevereiro de 2019 
  11. ↑ Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC) and Drug Safety and Risk Management (DSaRM) Advisory Committee (12 de fevereiro de 2019). «FDA Briefing Document» (PDF). Food and Drug Administration. Consultado em 12 de fevereiro de 2019. Meeting, February 12, 2019. Agenda Topic: The committees will discuss the efficacy, safety, and risk-benefit profile of New Drug Application (NDA) 211243, esketamine 28 mg single-use nasal spray device, submitted by Janssen Pharmaceutica, for the treatment of treatment-resistant depression. 
  12. ↑ «Anti-depressant spray not recommended on NHS». BBC News. 28 de janeiro de 2020 
  13. ↑ «Esketamine nasal spray» (PDF). FDA. Consultado em 21 de outubro de 2019 
  14. ↑ a b Himmelseher S, Pfenninger E. «[The clinical use of S-( )-ketamine--a determination of its place]». Anasthesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie (em alemão). 33: 764–70. PMID 9893910. doi:10.1055/s-2007-994851 
  15. ↑ Ihmsen H, Geisslinger G, Schüttler J. «Stereoselective pharmacokinetics of ketamine: R(–)-ketamine inhibits the elimination of S( )-ketamine». Clinical Pharmacology and Therapeutics. 70: 431–8. PMID 11719729. doi:10.1067/mcp.2001.119722 
  16. ↑ Zhang JC, Li SX, Hashimoto K. «R (-)-ketamine shows greater potency and longer lasting antidepressant effects than S ( )-ketamine». Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. 116: 137–41. PMID 24316345. doi:10.1016/j.pbb.2013.11.033 
  17. ↑ Muller J, Pentyala S, Dilger J, Pentyala S. «Ketamine enantiomers in the rapid and sustained antidepressant effects». Therapeutic Advances in Psychopharmacology. 6: 185–92. PMC 4910398Acessível livremente. PMID 27354907. doi:10.1177/2045125316631267 
  18. ↑ Hashimoto K. «Ketamine's antidepressant action: beyond NMDA receptor inhibition». Expert Opinion on Therapeutic Targets. 20: 1389–1392. PMID 27646666. doi:10.1080/14728222.2016.1238899 
  19. ↑ Yang B, Zhang JC, Han M, Yao W, Yang C, Ren Q, Ma M, Chen QX, Hashimoto K. «Comparison of R-ketamine and rapastinel antidepressant effects in the social defeat stress model of depression». Psychopharmacology. 233: 3647–57. PMC 5021744Acessível livremente. PMID 27488193. doi:10.1007/s00213-016-4399-2 
  20. ↑ Nishimura M, Sato K. «Ketamine stereoselectively inhibits rat dopamine transporter». Neuroscience Letters. 274: 131–4. PMID 10553955. doi:10.1016/s0304-3940(99)00688-6 
  21. ↑ a b Doenicke A, Kugler J, Mayer M, Angster R, Hoffmann P. «[Ketamine racemate or S-( )-ketamine and midazolam. The effect on vigilance, efficacy and subjective findings]». Der Anaesthesist (em alemão). 41: 610–8. PMID 1443509 
  22. ↑ Pfenninger E, Baier C, Claus S, Hege G. «[Psychometric changes rwell as analgesic action and cardiovascular adverse effects of ketamine racemate versus s-( )-ketamine in subanesthetic doses]». Der Anaesthesist (em alemão). 43 Suppl 2: S68-75. PMID 7840417 
  23. ↑ a b Vollenweider FX, Leenders KL, Oye I, Hell D, Angst J. «Differential psychopathology and patterns of cerebral glucose utilisation produced by (S)- and (R)-ketamine in healthy volunteers using positron emission tomography (PET)». European Neuropsychopharmacology. 7: 25–38. PMID 9088882. doi:10.1016/s0924-977x(96)00042-9 
  24. ↑ Yang C, Shirayama Y, Zhang JC, Ren Q, Yao W, Ma M, Dong C, Hashimoto K. «R-ketamine: a rapid-onset and sustained antidepressant without psychotomimetic side effects». Translational Psychiatry. 5: e632. PMC 5068814Acessível livremente. PMID 26327690. doi:10.1038/tp.2015.136 
  25. ↑ a b «Esketamine». Drugs.com 
  26. ↑ «Janssen Submits Esketamine Nasal Spray New Drug Application to U.S. FDA for Treatment-Resistant Depression». Janssen Pharmaceuticals, Inc. 
  27. ↑ Krystal, JohH.; Abdallah, Chadi G.; Sanacora, Gerard; Charney, Dennis S.; Duman, Ronald S. (6 de março de 2019). «Ketamine: A Paradigm Shift for Depression Research and Treatment». Neuron (em inglês). 101 (5): 774–778. ISSN 0896-6273. doi:10.1016/j.neuron.2019.02.005 
  28. ↑ «How Is Esketamine Different from Ketamine?». www.vice.com (em inglês). Consultado em 8 de agosto de 2020 
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