Deksrazoksan

Deksrazoksan
Nazewnictwo
	Nomenklatura systematyczna (IUPAC)
	4-[(2S)-2-(3,5-dioksopiperazyn-1-ylo)propylo]piperazyno-2,6-dion
	Inne nazwy i oznaczenia
farm.	łac. dexrazoxanum
	Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C11H16N4O4
Masa molowa	268,27 g/mol
Wygląd	biały lub białawy proszek
	Identyfikacja
Numer CAS	24584-09-6
PubChem	71384
DrugBank	DB00380
SMILES
	CC(CN1CC(=O)NC(=O)C1)N2CC(=O)NC(=O)C2
InChI
	InChI=1S/C11H16N4O4/c1-7(15-5-10(18)13-11(19)6-15)2-14-3-8(16)12-9(17)4-14/h7H,2-6H2,1H3,(H,12,16,17)(H,13,18,19)/t7-/m0/s1
	InChIKey
	BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N
Właściwości
	Rozpuszczalność w wodzie
	słabo rozpuszczalny
	w innych rozpuszczalnikach
	DMSO: >20 g/l
Temperatura topnienia	191–197 °C
logP	−2,6
Kwasowość (pKa)	2,1
Niebezpieczeństwa
	Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2018-07-14]
	Globalnie zharmonizowany system; klasyfikacji i oznakowania chemikaliów
	Na podstawie podanej karty charakterystyki
Uwaga
Zwroty H	H315, H319, H335
Zwroty P	P261, P305 P351 P338
Numer RTECS	TL6395000
Dawka śmiertelna	LD10 500 mg/kg (mysz, dootrzewnowo)
	Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą; stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
	Klasyfikacja medyczna
ATC	V03AF02
Farmakokinetyka
Działanie	przeciwnowotworowe, immunosupresyjne
Biodostępność	100% (dożylnie)
Okres półtrwania	2,5 h
Wiązanie z białkami; osocza i tkanek	<2%
Metabolizm	wątrobowy i nerkowy
Wydalanie	42% z moczem
Uwagi terapeutyczne
Drogi podawania	dożylnie
Objętość dystrybucji	9–22,6 l/m²
	Multimedia w Wikimedia Commons

Deksrazoksan (łac. dexrazoxanum) – organiczny związek chemiczny, S-( )-enancjomer razoksanu (diimidu metylowej pochodnej kwasu wersenowego). Wykazuje działanie chroniące serce przed kardiotoksycznymi skutkami ubocznymi stosowania antracyklin^[3]^[4]^[5] takich jak doksorubicyna^[6].

Mechanizm działania

Deksrazoksan zapobiega chelatowaniu żelaza przez antracykliny, a szczególnie przez ich metabolity z otwartym pierścieniem. Uważa się, że właśnie te chelaty powodują wolnorodnikowy stres oksydacyjny, który odpowiada za uszkodzenie mięśnia sercowego^[7]^[8]. Dodatkowo, deksrazoksan wykazuje działanie przeciwnowotworowe polegające na hamowaniu aktywności topoizomerazy II^[9].

Podczas dożylnego/dotętniczego podawania antracyklin może dojść do wynaczynienia, które prowadzi do wystąpienia martwicy tkanek. Deksrazoksan chroni tkanki przed wystąpieniem objawów wynaczynienia, choć mechanizm tego działania nie jest znany^[10]^[11]^[12].

Farmakokinetyka

Deksrazoksan, podany dożylnie, szybko przenika do tkanek, osiągając największe stężenie w wątrobie i nerkach. Około 2% deksrazoksanu wiąże się z białkami osocza. Lek ulega hydrolizie wewnątrz komórek, w wyniku której powstaje końcowy metabolit o strukturze podobnej do EDTA^[13]^[14].
Deksrazoksan wykazuje dwufazowy okres półtrwania. I faza trwa 0,18-1 godz., II faza – 1,9-9,1 godz. Lek wydalany jest głównie z moczem, w 32–60% w postaci niezmienionej. Znacznie dłuższy okres półtrwania ma końcowy metabolit.

Wskazania

Deksrazoksan stosowany jest w leczeniu wynaczynienia antracyklin^[15].

Przeciwwskazania

nadwrażliwość na deksrazoksan lub jakikolwiek inny składnik preparatu,
ciąża i karmienie piersią,
kobiety w wieku rozrodczym, które nie mogą lub nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji,
jednoczesne szczepienie przeciwko żółtej febrze oraz inne szczepionki zawierające żywe drobnoustroje.

Ostrzeżenia specjalne

Deksrazoksyna nie działa na wynaczynienie związków niebędących antracyklinami (np. winkrystyna, mitomycyna, winorelbina).
Preparat należy podać nie później niż po 6 godzinach od wynaczynienia.
Leczenie deksrazoksanem może powodować wystąpienie efektu addytywnego z antracyklinami. Z tego powodu należy regularnie kontrolować parametry hematologiczne u chorych leczonych deksrazoksanem.
Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów cierpiących na schorzenia wątroby i nerek.
Deksrazoksan wykazuje działanie mutagenne oraz teratogenne. Mężczyźni przyjmujący lek powinni stosować prezerwatywy w trakcie leczenia oraz do 3 miesięcy po jego zakończeniu.

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania deksrazoksanu i leków przeciwzakrzepowych należy kontrolować czas protrombinowy. Podanie choremu leczonemu deksrazoksanem szczepionki przeciwko żółtej febrze może doprowadzić do ostrego, uogólnionego odczynu poszczepiennego, który może zagrażać życiu. Deksrazoksan zmniejsza wchłanianie fenytoiny. Może to doprowadzić do wystąpienia napadów padaczki. Podczas jednoczesnego stosowania deksrazoksanu oraz cyklosporyny lub takrolimusu wzrasta ryzyko choroby rozrostowej układu chłonnego.

Działania niepożądane

Występują bardzo często i mają różne nasilenie. Większość z nich mija jednak w trakcie leczenia. Najczęściej pojawiają się:

zaburzenia przewodu pokarmowego (wymioty, nudności, biegunka, zapalenie śluzówki jamy ustnej),
reakcje nadwrażliwości w miejscu podawania leku,
gorączka,
uczucie zmęczenia,
zakażenia, trudno gojące się rany,
zmniejszenie masy ciała,
spadek łaknienia,
bóle głowy,
bóle mięśni,
zaburzenia neurologiczne (utrata czucia, zawroty głowy, omdlenia, drżenie),
krwawienia z dróg rodnych,
duszności,
łysienie, świąd,
zakrzepowe zapalenie żył.

Wiele z tych objawów ubocznych wiąże się z jednoczesnym stosowaniem deksrazoksanu i antracyklin.

Dawkowanie

Preparat podaje się przez 3 dni, raz na dobę, w ściśle określonych dawkach^[16]:

pierwszego dnia – 1000 mg/m² powierzchni ciała,
drugiego dnia – jw.,
trzeciego dnia – 500 mg/m² powierzchni ciała.

W przypadku pacjentów z powierzchnią ciała większą niż 2 m² nie należy przekraczać pojedynczej dawki 2000 mg.

Preparaty

Savene – TopoTarget A/S – proszek 20 mg (w postaci chlorowodorku) do sporządzania koncentratu rozcieńczalnik do sporządzania roztworu do infuzji.

Przypisy

↑ ^a ^b Deksrazoksan (nr D1446) w katalogu produktów Sigma-Aldrich (Merck). [dostęp 2018-07-14].
↑ ^a ^b ^c ^d Dexrazoxane, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00380 (ang.).
↑ S.E.S.E. Lipshultz S.E.S.E. i inni, The effect of dexrazoxane on myocardial injury in doxorubicin-treated children with acute lymphoblastic leukemia, „The New England Journal of Medicine”, 351 (2), 2004, s. 145–153, DOI: 10.1056/NEJMoa035153, PMID: 15247354 .
↑ F.F. Testore F.F. i inni, Cardioprotective effect of dexrazoxane in patients with breast cancer treated with anthracyclines in adjuvant setting: a 10-year single institution experience, „American Journal of Cardiovascular Drugs”, 8 (4), 2008, s. 257–263, DOI: 10.2165/00129784-200808040-00005, PMID: 18690759 .
↑ K.K. Kik K.K., L.L. Szmigiero L.L., Deksrazoksan (ICRF-187) – czynnik kardioochronny i modulator działania niektórych leków przeciwnowotworowych, „Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej”, 60, 2006, s. 584–590, PMID: 17115008 [dostęp 2014-01-26] [zarchiwizowane z adresu 2014-02-01] .
↑ S.K.S.K. Bjelogrlic S.K.S.K. i inni, Effects of dexrazoxane and amifostine on evolution of Doxorubicin cardiomyopathy in vivo, „Experimental Biology and Medicine”, 232 (11), 2007, s. 1414–1424, DOI: 10.3181/0705-RM-138, PMID: 18040065 .
↑ Istnieją jednak badania zaprzeczające tej tezie. Zobacz: H.H. Kaiserová H.H. i inni, Iron is not involved in oxidative stress-mediated cytotoxicity of doxorubicin and bleomycin, „British Journal of Pharmacology”, 149 (7), 2006, s. 920–930, DOI: 10.1038/sj.bjp.0706930, PMID: 17031387 .
↑ K.J.K.J. Schimmel K.J.K.J. i inni, Cardiotoxicity of cytotoxic drugs, „Cancer Treatment Reviews”, 30 (2), 2004, s. 181–191, DOI: 10.1016/j.ctrv.2003.07.003, PMID: 15023436 .
↑ A.A. Renodon-Cornière A.A. i inni, Probing the role of linker substituents in bisdioxopiperazine analogs for activity against wild-type and mutant human topoisomerase II alpha, „Molecular Pharmacology”, 63 (5), 2003, s. 1159–1168, DOI: 10.1124/mol.63.5.1159, PMID: 12695544 .
↑ L.L. Schulmeister L.L., Dexrazoxane treatment for intrathoracic anthracycline extravasation, „Onkologie”, 31 (11), 2008, s. 634, DOI: 10.1159/000160618, PMID: 19145099 .
↑ KaneK. RC KaneK. i inni, FDA review and approval for the treatment of accidental extravasation following intravenous anthracycline chemotherapy, „Oncologist”, 13 (4), 2008, s. 445–450, DOI: 10.1634/theoncologist.2007-0247, PMID: 18448560 .
↑ M.S.M.S. Ward M.S.M.S., Totect: a new agent for treating anthracycline extravasation, „Clinical Journal of Oncology Nursing”, 11 (5), 2007, s. 613, DOI: 10.1188/07.CJON.613, PMID: 17962168 .
↑ P.E.P.E. Schroeder P.E.P.E. i inni, Metabolism of the cardioprotective drug dexrazoxane and one of its metabolites by isolated rat myocytes, hepatocytes, and blood, „Drug Metabolism and Sisposition”, 33 (6), 2005, s. 719–25, DOI: 10.1124/dmd.104.003186, PMID: 15764716 .
↑ P.E.P.E. Schroeder P.E.P.E., B.B.B.B. Hasinoff B.B.B.B., Metabolism of the one-ring open metabolites of the cardioprotective drug dexrazoxane to its active metal-chelating form in the rat, „Drug Metabolism and Disposition”, 33 (9), 2005, s. 1367–1372, DOI: 10.1124/dmd.105.005546, PMID: 15980099 .
↑ S.W.S.W. Langer S.W.S.W., M.M. Sehested M.M., P.B.P.B. Jensen P.B.P.B., Treatment of anthracycline extravasation with dexrazoxane, „Clinical Cancer Research”, 6 (9), 2000, s. 3680–3686, PMID: 10999761 .
↑ M.L.M.L. Tetef M.L.M.L. i inni, Phase I trial of 96-hour continuous infusion of dexrazoxane in patients with advanced malignancies, „Clinical Cancer Research”, 7 (6), 2001, s. 1569–1576, PMID: 11410492 .

Bibliografia

Sprawozdanie producenta preparatu (EPAR) [online] [dostęp 2009-04-19] [zarchiwizowane z adresu 2007-07-31] .
Informacje o leku w serwisie RxList [online] [dostęp 2009-04-19] (ang.).

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

[SA-1] Deksrazoksan (nr D1446) w katalogu produktów Sigma-Aldrich (Merck). [dostęp 2018-07-14].

[DB-2] Dexrazoxane, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00380 (ang.).

[pmid15247354-3] S.E.S.E. Lipshultz S.E.S.E. i inni, The effect of dexrazoxane on myocardial injury in doxorubicin-treated children with acute lymphoblastic leukemia, „The New England Journal of Medicine”, 351 (2), 2004, s. 145–153, DOI: 10.1056/NEJMoa035153, PMID: 15247354 .

[4] F.F. Testore F.F. i inni, Cardioprotective effect of dexrazoxane in patients with breast cancer treated with anthracyclines in adjuvant setting: a 10-year single institution experience, „American Journal of Cardiovascular Drugs”, 8 (4), 2008, s. 257–263, DOI: 10.2165/00129784-200808040-00005, PMID: 18690759 .

[5] K.K. Kik K.K., L.L. Szmigiero L.L., Deksrazoksan (ICRF-187) – czynnik kardioochronny i modulator działania niektórych leków przeciwnowotworowych, „Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej”, 60, 2006, s. 584–590, PMID: 17115008 [dostęp 2014-01-26] [zarchiwizowane z adresu 2014-02-01] .

[pmid18040065-6] S.K.S.K. Bjelogrlic S.K.S.K. i inni, Effects of dexrazoxane and amifostine on evolution of Doxorubicin cardiomyopathy in vivo, „Experimental Biology and Medicine”, 232 (11), 2007, s. 1414–1424, DOI: 10.3181/0705-RM-138, PMID: 18040065 .

[7] Istnieją jednak badania zaprzeczające tej tezie. Zobacz: H.H. Kaiserová H.H. i inni, Iron is not involved in oxidative stress-mediated cytotoxicity of doxorubicin and bleomycin, „British Journal of Pharmacology”, 149 (7), 2006, s. 920–930, DOI: 10.1038/sj.bjp.0706930, PMID: 17031387 .

[8] K.J.K.J. Schimmel K.J.K.J. i inni, Cardiotoxicity of cytotoxic drugs, „Cancer Treatment Reviews”, 30 (2), 2004, s. 181–191, DOI: 10.1016/j.ctrv.2003.07.003, PMID: 15023436 .

[9] A.A. Renodon-Cornière A.A. i inni, Probing the role of linker substituents in bisdioxopiperazine analogs for activity against wild-type and mutant human topoisomerase II alpha, „Molecular Pharmacology”, 63 (5), 2003, s. 1159–1168, DOI: 10.1124/mol.63.5.1159, PMID: 12695544 .

[10] L.L. Schulmeister L.L., Dexrazoxane treatment for intrathoracic anthracycline extravasation, „Onkologie”, 31 (11), 2008, s. 634, DOI: 10.1159/000160618, PMID: 19145099 .

[11] KaneK. RC KaneK. i inni, FDA review and approval for the treatment of accidental extravasation following intravenous anthracycline chemotherapy, „Oncologist”, 13 (4), 2008, s. 445–450, DOI: 10.1634/theoncologist.2007-0247, PMID: 18448560 .

[12] M.S.M.S. Ward M.S.M.S., Totect: a new agent for treating anthracycline extravasation, „Clinical Journal of Oncology Nursing”, 11 (5), 2007, s. 613, DOI: 10.1188/07.CJON.613, PMID: 17962168 .

[13] P.E.P.E. Schroeder P.E.P.E. i inni, Metabolism of the cardioprotective drug dexrazoxane and one of its metabolites by isolated rat myocytes, hepatocytes, and blood, „Drug Metabolism and Sisposition”, 33 (6), 2005, s. 719–25, DOI: 10.1124/dmd.104.003186, PMID: 15764716 .

[14] P.E.P.E. Schroeder P.E.P.E., B.B.B.B. Hasinoff B.B.B.B., Metabolism of the one-ring open metabolites of the cardioprotective drug dexrazoxane to its active metal-chelating form in the rat, „Drug Metabolism and Disposition”, 33 (9), 2005, s. 1367–1372, DOI: 10.1124/dmd.105.005546, PMID: 15980099 .

[15] S.W.S.W. Langer S.W.S.W., M.M. Sehested M.M., P.B.P.B. Jensen P.B.P.B., Treatment of anthracycline extravasation with dexrazoxane, „Clinical Cancer Research”, 6 (9), 2000, s. 3680–3686, PMID: 10999761 .

[16] M.L.M.L. Tetef M.L.M.L. i inni, Phase I trial of 96-hour continuous infusion of dexrazoxane in patients with advanced malignancies, „Clinical Cancer Research”, 7 (6), 2001, s. 1569–1576, PMID: 11410492 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

V03AB – Odtrutki	ipekakuana prawdziwa nalorfina edetyniany pralidoksym prednizolon prometazyna tiosiarczan sodu azotyn sodu dimerkaprol obidoksym protamina nalokson etanol chlorek metylotioninium nadmanganian potasu fizostygmina siarczan miedzi(II) jodek potasu azotyn amylu acetylocysteina Digitalis-Antidot flumazenil metionina 4-(dimetyloamino)fenol cholinesteraza błękit pruski glutation hydroksykobalamina fomepizol sugammadeks fentolamina idarucyzumab andeksanet α atropina
V03AC – Czynniki wiążące żelazo	deferoksamina deferypron deferazyroks
V03AE – Leki stosowane w leczeniu hiperkaliemii i hiperfosfatemii	sulfonian polistyrenu sewelamer węglan lantanu octan wapnia węglan magnezu cukrożelazowy tlenowodorotlenek bezwodny octan wapnia cytrynian żelaza(III) patiromer wapnia cyklokrzemian sodowo-cyrkonowy
V03AF – Leki zmniejszające toksyczność leków przeciwnowotworowych	mesna deksrazoksan folinian wapnia lewofolinian wapnia amifostyna folinian sodu rasburykaza palifermina glukarpidaza lewofolinian sodu arginina lizyna trilacyklib
V03AG – Leki stosowane w hiperkalcemii	sól sodowa fosforanu celulozy fosforan sodu
V03AH – Leki stosowane w hipoglikemii	diazoksyd
V03AN – Gazy medyczne	tlen dwutlenek węgla hel azot powietrze medyczne
V03AX – Inne produkty terapeutyczne	nalfurafina kobicystat difelikefalina
V03AZ – Leki hamujące przewodzenie nerwowe	etanol