Przejdź do zawartości

Anagrelid

To jest dobry artykuł
Z Wikipedii, wolnej encyklopedii
Anagrelid
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny

C10H7Cl2N3O

Masa molowa

256,09 g/mol

Wygląd

biały proszek[1]

Identyfikacja
Numer CAS

68475-42-3

PubChem

2182

DrugBank

DB00261

Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą
stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC

L01 XX35

Multimedia w Wikimedia Commons

Anagrelid – organiczny związek chemiczny, lek cytostatyczny, stosowany w leczeniu nadpłytkowości samoistnej[3]. Próbowano również stosować anagrelid w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej[4]. Anagrelid zsyntetyzowano pierwotnie jako lek antyagregacyjny. Jego zdolność do zmniejszania poziomu płytek krwi wykryto zupełnie przypadkowo, pod koniec lat 80. w trakcie prowadzenia badań nad jego skutecznością w hamowaniu agregacji trombocytów[5]. Od 1997 roku anagrelid zarejestrowany jest w Stanach Zjednoczonych jako lek przeznaczony do leczenia nadpłytkowości samoistnej[6].

Mechanizm działania

[edytuj | edytuj kod]

Anagrelid wykazuje specyficzne i nie do końca zbadane działanie obniżające poziom trombocytów we krwi. W wyniku badań ludzkiej megakariocytopoezy dowiedziono, że anagrelid opóźnia dojrzewanie megakariocytów[7], zmniejsza ich rozmiar oraz ploidię[8][9][10][11][12]. Anagrelid jest również inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu[13][14].

U pacjentów z nadpłytkowością samoistną anagrelid powoduje zmniejszenie ilości płytek krwi o ponad 50%, do wartości ≤ 600 × 109/l. Działanie to utrzymuje się do 4 dni[15][16].

Synteza anagrelidu

[edytuj | edytuj kod]

Synteza anagrelidu została opracowana przez firmę Shire. Rozpoczyna się ona od reakcji nitrowania 2,3-dichlorobenzaldehydu mieszaniną nitrującą, której produktem jest 2,3-dichloro-6-nitrobenzaldehyd. Związek ten następnie ulega redukcji przez NaBH4 w środowisku metanolu, tworząc alkohol 2,3-dichloro-6-nitrobenzylowy, który w reakcji z chlorkiem tionylu tworzy pochodną chlorku benzylu. Pochodna ta kondensuje się z estrem etylowym glicyny w obecności trietyloaminy, dając 2-(2,3-dichloro-6-nitrobenzylamino)octan etylu. Redukcja grupy nitrowej przy użyciu zakwaszonego HCl roztworu wodnego SnCl2[17] daje pochodną aminową, którą następnie poddaje się cyklizacji z bromkiem cyjanku w toluenie i otrzymuje 2-(5,6-dichloro-2-imino-1,2-dihydrochinazolin-3(4H)-ylo)octan etylu. Związek ten ponownie cyklizuje w środowisku wodnym z trietyloaminą, dając anagrelid. Możliwa jest również synteza anagrelidu z 2,3-chloro-6-nitrobenzaldehydu, który kondensuje się z estrem etylowym glicyny w obecności NaBH4, z pominięciem dwóch produktów przejściowych (pochodnej alkoholu nitrobenzylowego i chlorku benzylu)[18].

Synteza anagrelidu


Farmakokinetyka

[edytuj | edytuj kod]

Z przewodu pokarmowego anagrelid wchłania się w około 70%, osiągając maksymalne stężenie we krwi po godzinie od podania preparatu. Okres półtrwania wynosi 1,3 godziny. Pokarm zmniejsza wartość Cmax osiąganą przez anagrelid o 14%, nie jest to jednak istotne klinicznie. Lek jest metabolizowany w wątrobie, głównie przy udziale CYP1A2, przy czym powstają dwa metabolity, z których pierwszy może wykazywać aktywność farmakologiczną: 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazolina[19] i N-(5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazolin-2-ylo)-2-oksoacetamid. Lek wydalany jest razem z moczem, prawie wyłącznie w postaci metabolitów. Tylko mniej niż 1% leku wydalane jest w postaci niezmienionej.

Wskazania

[edytuj | edytuj kod]

Anagrelid jest stosowany w celu zmniejszenia liczby płytek krwi u zagrożonych chorych z nadpłytkowością samoistną, szczególnie w przypadku, gdy nie tolerują oni bieżącego leczenia, lub gdy leczenie to nie przynosi wystarczających rezultatów[20]. Stan zagrożenia pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie występowania jednego lub więcej z następujących czynników[3][21]:

  • wiek powyżej 60 lat
  • liczba płytek krwi powyżej 1000 × 109/l
  • przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne

Przeciwwskazania

[edytuj | edytuj kod]
  • Nadwrażliwość na anagrelid lub jakikolwiek inny składnik preparatu
  • Chorzy z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami wątroby i nerek
  • Ciąża[22] i karmienie piersią (przeciwwskazania względne).

Ostrzeżenia specjalne

[edytuj | edytuj kod]
  1. Należy zwrócić szczególną uwagę na chorych z lekkimi zaburzeniami funkcjonowania wątroby i nerek. Leczenie należy przerwać, gdy nastąpi niebezpieczne podwyższenie aktywności aminotransferaz lub spadek klirensu kreatyniny.
  2. Podczas leczenia anagrelidem należy często monitorować morfologię krwi.
  3. Po przerwaniu podawania angrelidu poziom płytek krwi zacznie wzrastać po 4 dniach, a 10–14 dni później powróci do stanu sprzed rozpoczęcia leczenia.
  4. Zaleca się, by kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczne metody antykoncepcji.
  5. Donoszono o kilku przypadkach wystąpienia kardiomegalii oraz zastoinowej niewydolności serca. Pacjenci w dowolnym wieku, u których stwierdzono lub podejrzewa się choroby serca, powinni być leczeni anagrelidem ze szczególną ostrożnością i tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko[23].
  6. Ze względu na ograniczone informacje odnośnie do bezpieczeństwa stosowania, zaleca się szczególną ostrożność podczas podawania anagrelidu pacjentom poniżej 18. roku życia[24][25][26].
  7. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność wielokrotnych dawek anagrelidu, objawiającą się w postaci krwotoków podwsierdziowych i ogniskowej martwicy mięśnia sercowego. Anagrelid może również wykazywać szkodliwy wpływ na reprodukcję. W badaniach na szczurach lek powodował zwiększoną częstość resorpcji zarodków i obumierania płodów[27].

Interakcje

[edytuj | edytuj kod]

Anagrelid metabolizowany jest głównie przy udziale CYP1A2. Inhibitory tego izoenzymu, takie jak fluwoksamina, omeprazol czy sok z grejpfruta, mogą teoretycznie wpływać niekorzystnie na usuwanie leku z organizmu. Anagrelid może powodować zwiększenie stężenia teofiliny i innych leków metabolizowanych przez CYP1A2.
Anagrelid może nasilać działanie leków o właściwościach inotropowo dodatnich, czyli zwiększających kurczliwość mięśnia sercowego, takich jak: milrynon, enoksymon, amrynon, olprynol, cylostazol. Stwierdzono niesynergistyczne nasilenie działania kwasu acetylosalicylowego podczas równoczesnego podawania z anagrelidem.
Anagrelid może zmniejszać wchłanianie doustnych środków antykoncepcyjnych.

Działania niepożądane

[edytuj | edytuj kod]

Pacjenci leczeni anagrelidem najczęściej zgłaszają: bóle głowy (14%), kołatanie serca (9%), obrzęki i nudności (6%) oraz biegunkę (5%). Rzadziej występują:

Dawkowanie

[edytuj | edytuj kod]

Leczenie rozpoczyna się od podawania 1 mg anagrelidu na dobę, w dwóch dawkach po 0,5 mg[32]. Dawki początkowej nie powinno się modyfikować co najmniej przez tydzień. Po tym czasie dawkę anagrelidu dostosowuje się tak, aby dawka konieczna do osiągnięcia efektu terapeutycznego była jak najmniejsza. Zaleca się, by poziom płytek krwi utrzymywać na poziomie mniejszym niż 600 × 109/l, najlepiej w przedziale od 150 × 109/l do 400 × 109/l[33]. Tempo zwiększania dawki nie powinno być wyższe niż 0,5 mg/dobę w ciągu tygodnia, natomiast maksymalna jednorazowa dawka nie powinna być większa niż 2,5 mg[34].

Preparaty

[edytuj | edytuj kod]
  • Xagrid (Shire Pharmaceutical Contracts Ltd) – kapsułki twarde 0,5 mg (substancja czynna w postaci chlorowodorku)

Przypisy

[edytuj | edytuj kod]
  1. ↑ DailyMed. [dostęp 2009-04-28]. (ang.).
  2. ↑ a b c Anagrelide, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB00261 (ang.).
  3. ↑ a b Reilly JT. Anagrelide for the treatment of essential thrombocythemia: a survey among European hematologists/oncologists. „Hematology”. 14 (1), s. 1–10, luty 2009. DOI: 10.1179/102453309X385115. PMID: 19154658. 
  4. ↑ Voglová J., Maisnar V., Beránek M., Chrobák L. Combination of imatinib and anagrelide in treatment of chronic myeloid leukemia in blastic phase. „Vnitřní Lékařství”. 52 (9), s. 819–22, wrzesień 2006. PMID: 17091608. 
  5. ↑ Andes W.A., Noveck R.J., Fleming J.S., Buynski J.P.. Selective trombocytopenia produced by an antiplatelet drug – anagrelide. „Clin Res”. 30, s. 309A, 1982. 
  6. ↑ Storen EC., Tefferi A. Long-term use of anagrelide in young patients with essential thrombocythemia.. „Blood”. 97 (4), s. 863–6, luty 2001. PMID: 11159509. 
  7. ↑ Petrides PE. Anagrelide: what was new in 2004 and 2005?. „Seminars in Thrombosis and Hemostasis”. 32 (4 Pt 2), s. 399–408, czerwiec 2006. DOI: 10.1055/s-2006-942760. PMID: 16810615. 
  8. ↑ Mazur EM., Rosmarin AG., Sohl PA., Newton JL., Narendran A. Analysis of the mechanism of anagrelide-induced thrombocytopenia in humans. „Blood”. 79 (8), s. 1931–7, kwiecień 1992. PMID: 1562721. 
  9. ↑ Dingli D., Tefferi A. Anagrelide: an update on its mechanisms of action and therapeutic potential. „Expert Review of Anticancer Therapy”. 4 (4), s. 533–41, sierpień 2004. DOI: 10.1586/14737140.4.4.533. PMID: 15270658. 
  10. ↑ Thiele J., Kvasnicka HM., Schmitt-Graeff A. Effects of anagrelide on megakaryopoiesis and platelet production.. „Seminars in Thrombosis and Hemostasis”. 32 (4 Pt 2), s. 352–61, czerwiec 2006. DOI: 10.1055/s-2006-942756. PMID: 16810611. 
  11. ↑ Cacciola RR., Di Francesco E., Pezzella F., Tibullo D., Giustolisi R., Cacciola E. Effect of anagrelide on platelet coagulant function in patients with essential thrombocythemia. „Acta Haematologica”. 118 (4), s. 215–8, 2007. DOI: 10.1159/000111776. PMID: 18057866. 
  12. ↑ Wang G., Franklin R., Hong Y., Erusalimsky JD. Comparison of the biological activities of anagrelide and its major metabolites in haematopoietic cell cultures. „British Journal of Pharmacology”. 146 (3), s. 324–32, październik 2005. DOI: 10.1038/sj.bjp.0706341. PMID: 16041400. 
  13. ↑ Jones GH., Venuti MC., Alvarez R., Bruno JJ., Berks AH., Prince A. Inhibitors of cyclic AMP phosphodiesterase. 1. Analogues of cilostamide and anagrelide. „Journal of Medicinal Chemistry”. 30 (2), s. 295–303, luty 1987. PMID: 3027338. 
  14. ↑ Venuti MC., Stephenson RA., Alvarez R., Bruno JJ., Strosberg AM. Inhibitors of cyclic AMP phosphodiesterase. 3. Synthesis and biological evaluation of pyrido and imidazolyl analogues of 1,2,3,5-tetrahydro-2-oxoimidazo[2,1-b]quinazoline. „Journal of Medicinal Chemistry”. 31 (11), s. 2136–45, listopad 1988. PMID: 2846839. 
  15. ↑ Birgegård G. Long-term management of thrombocytosis in essential thrombocythaemia. „Annals of Hematology”. 88 (1), s. 1–10, styczeń 2009. DOI: 10.1007/s00277-008-0531-7. PMID: 18629498. 
  16. ↑ Mazzucconi MG., Redi R., Bernasconi S., Bizzoni L., Dragoni F., Latagliata R., Santoro C., Mandelli F. A long-term study of young patients with essential thrombocythemia treated with anagrelide. „Haematologica”. 89 (11), s. 1306–13, listopad 2004. PMID: 15531452. 
  17. ↑ Można również zastosować redukcję wodorem w obecności katalizatora – PtO2.
  18. ↑ Lang P.C., Spencer R.P., Yeh W.L., Roth M.J., Method for the Manufacture of Anagrelide, 2001 (opis patentowy).
  19. ↑ Erusalimsky JD., Hong Y., Franklin R. Is the platelet lowering activity of anagrelide mediated by its major metabolite 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline (RL603)?. „Experimental Hematology”. 30 (7), s. 625–6; author reply 626–7, lipiec 2002. PMID: 12135656. 
  20. ↑ Harrison CN., Campbell PJ., Buck G., Wheatley K., East CL., Bareford D., Wilkins BS., van der Walt JD., Reilly JT., Grigg AP., Revell P., Woodcock BE., Green AR. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. „The New England Journal of Medicine”. 353 (1), s. 33–45, lipiec 2005. DOI: 10.1056/NEJMoa043800. PMID: 16000354. 
  21. ↑ Brière JB. Essential thrombocythemia. „Orphanet Journal of Rare Diseases”. 2, s. 3, 2007. DOI: 10.1186/1750-1172-2-3. PMID: 17210076. 
  22. ↑ Doubek M., Brychtova Y., Doubek R., Janku P., Mayer J. Anagrelide therapy in pregnancy: report of a case of essential thrombocythemia. „Annals of Hematology”. 83 (11), s. 726–7, listopad 2004. DOI: 10.1007/s00277-004-0904-5. PMID: 15278298. 
  23. ↑ Engel PJ., Johnson H., Baughman RP., Richards AI. High-output heart failure associated with anagrelide therapy for essential thrombocytosis. „Annals of Internal Medicine”. 143 (4), s. 311–3, sierpień 2005. PMID: 16103481. 
  24. ↑ Dame C., Sutor AH. Primary and secondary thrombocytosis in childhood. „British Journal of Haematology”. 129 (2), s. 165–77, kwiecień 2005. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2004.05329.x. PMID: 15813844. 
  25. ↑ Mitura-Lesiuk M., Filiks-Litwin B., Małek U., Kowalczyk JR. Diagnostic and therapeutic management of essential thrombocythemia in children. „Medycyna Wieku Rozwojowego”. 8 (3 Pt 2), s. 834–8, 2004. PMID: 15858255. 
  26. ↑ Scherer S., Ferrari R., Rister M. Treatment of essential thrombocythemia in childhood. „Pediatric Hematology and Oncology”. 20 (5), s. 361–5, 2003. PMID: 12775533. 
  27. ↑ Bieniaszewska M., Hellmann A., Kabata J., Rasze-Ja-Specht A. Essential thrombocythemia--clinical course from personal material. „Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej”. 92 (2), s. 170–5, sierpień 1994. PMID: 7800586. 
  28. ↑ James CW. Anagrelide-induced cardiomyopathy. „Pharmacotherapy”. 20 (10), s. 1224–7, październik 2000. PMID: 11034048. 
  29. ↑ Raghavan M., Mazer MA., Brink DJ. Severe hypersensitivity pneumonitis associated with anagrelide. „The Annals of Pharmacotherapy”. 37 (9), s. 1228–31, wrzesień 2003. DOI: 10.1345/aph.1D071. PMID: 12921504. 
  30. ↑ Spencer EM., Lawrence DS. 'Double hit' from streptococcal pneumonia and hypersensitivity pneumonitis associated with anagrelide. „Clinical and Laboratory Haematology”. 28 (1), s. 63–5, luty 2006. DOI: 10.1111/j.1365-2257.2006.00740.x. PMID: 16430463. 
  31. ↑ Rappoport L., Körber A., Grabbe S., Dissemond J. Appearance of leg ulcers associated with intake of anagrelide. „Deutsche Medizinische Wochenschrift”. 132 (7), s. 319–21, luty 2007. DOI: 10.1055/s-2007-959325. PMID: 17286219. 
  32. ↑ Petrides PE., Gisslinger H., Steurer M., Linkesch W., Krumpl G., Schüller A., Widmann R. Pharmacokinetics, bioequivalence, tolerability, and effects on platelet counts of two formulations of anagrelide in healthy volunteers and patients with thrombocythemia associated with chronic myeloproliferation. „Clinical Therapeutics”. 31 (2), s. 386–98, luty 2009. DOI: 10.1016/j.clinthera.2009.02.008. PMID: 19302911. 
  33. ↑ Solberg LA., Tefferi A., Oles KJ., Tarach JS., Petitt RM., Forstrom LA., Silverstein MN. The effects of anagrelide on human megakaryocytopoiesis. „British Journal of Haematology”. 99 (1), s. 174–80, październik 1997. PMID: 9359521. 
  34. ↑ Gillespie E. Anagrelide: a potent and selective inhibitor of platelet cyclic AMP phosphodiesterase enzyme activity. „Biochemical Pharmacology”. 37 (14), s. 2866–8, lipiec 1988. PMID: 2456068. 

Bibliografia

[edytuj | edytuj kod]

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

Substancja lecznicza w klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC)
L01: Cytostatyki
L01A – Leki alkilujące
L01AA – Analogi iperytu azotowego
L01AB – Estry kwasu sulfonowego
L01AC – Iminy etylenowe
L01AD – Pochodne nitrozomocznika
L01AG – Epitlenki
L01AX – Inne
L01B – Antymetabolity
L01BA – Analogi kwasu foliowego
L01BB – Analogi puryn
L01BC – Analogi pirymidyn
L01C – Alkaloidy roślinne i inne
związki pochodzenia naturalnego
L01CA – Alkaloidy Vinca i ich analogi
L01CB – Pochodne podofilotoksyny
L01CC – Pochodne kolchicyny
L01CD – Taksany
L01CE – Inhibitory topoizomerazy 1
L01CX – Inne
L01D – Antybiotyki cytotoksyczne i
związki pochodne
L01DA – Aktynomycyny
L01DB – Antracykliny i
związki pochodne
L01DC – Inne
L01E – Inhibitory kinazy białkowej
L01EA – Inhibitory kinazy
tyrozynowej BCR-Abl
L01EB – Inhibitory kinazy
tyrozynowej receptora nabłonkowego
czynnika wzrostu (EGFR)
L01EC – Inhibitory kinazy
seroninowo-treoninowej B-Raf (BRAF)
L01ED – Inhibitory kinazy
chłoniaka anaplastycznego (ALK)
L01EE – Inhibitory kinazy
aktywowanej mitogenami (MEK)
L01EF – Inhibitory kinaz
cyklino-zależnych (CDK)
L01EG – Inhibitory kinazy mTOR
L01EH – Inhibitory kinazy
receptora ludzkiego czynnika
wzrostu naskórka 2 (HER2)
L01EJ – Inhibitory kinazy
janusowej (JAK)
L01EK – Inhibitory kinazy
receptora czynnika wzrostu
śródbłonka naczyniowego (VEGFR)
L01EL – Inhibitory kinazy
tyrozynowej Brutona (BTK)
L01EM – Inhibitory kinazy
3-fosfatydyloinozytolu (Pi3K)
L01EN – Inhibitory kinazy tyrozynowej
receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR)
L01EX – Inne inhibitory
kinazy proteinowej
L01F – Przeciwciała monoklonalne
oraz przeciwciała
skoniugowane z cytostatykami
L01FA – Inhibitory CD20
L01FB – Inhibitory CD22
L01FC – Inhibitory CD38
L01FD – Inhibitory HER2
L01FE – Inhibitory EGFR
L01FF – Inhibitory PD–1/PD–L1
L01FG – Inhibitory PD–1/PD–L1
L01FX – Inne przeciwciała monoklonalne
oraz przeciwciała
skoniugowane z cytostatykami
L01FY – Połączenia przeciwciał monoklonalnych
oraz przeciwciał
skoniugowanych z cytostatykami
L01X – Pozostałe
leki przeciwnowotworowe
L01XA – Związki platyny
L01XB – Metylohydrazyny
L01XD – Środki stosowane w
terapii fotodynamicznej
L01XF – Retinoidy stosowane w
terapii przeciwnowotworowej
L01XG – Inhibitory proteasomu
L01XH – Inhibitory deacetylaz
histonów (HDAC)
L01XJ – Inhibitory szlaku Hedgehog
L01XK – Inhibitory polimeraz
poli-ADP-rybozy (PARP)
L01XL – Przeciwnowotworowa terapia
komórkowa lub genowa
L01XX – Inne
L01XY – Połączenia leków
przeciwnowotworowych
Źródło: „https://pl.wikipedia.org/w/index.php?title=Anagrelid&oldid=70511645”