Ibuprofen
Ibuprofen (łac. Ibuprofenum) – organiczny związek chemiczny, niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ), pochodna kwasu propionowego o działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym.
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
 Enancjomery ibuprofenu | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ogólne informacje | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wzór sumaryczny |
C13H18O2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Masa molowa |
206,28 g/mol | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wygląd |
biały lub prawie biały, krystaliczny proszek lub bezbarwne kryształy[1] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikacja | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Numer CAS |
15687-27-1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| PubChem | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| DrugBank | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Klasyfikacja medyczna | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ATC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Stosowanie w ciąży |
kategoria C | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
-ibuprofen-3D-vdW.png)
Zmniejsza obrzęk, poprawia ruchomość stawów i usuwa uczucie zdrętwienia w stawach. Hamuje agregację płytek krwi, zmniejsza krzepliwość krwi. Działanie przeciwbólowe występuje po około 30 minutach i utrzymuje się przez 4 do 6 godzin. Ibuprofen jest wydalany z moczem w 60–90% w postaci metabolitów. Nie kumuluje się w organizmie. U noworodków urodzonych przed 34 tygodniem ciąży stosowany we wlewie dożylnym w celu zamknięcia przetrwałego przewodu tętniczego.
Historia
edytujIbuprofen opracowany został przez firmę Boots, brytyjskiego producenta leków, w początkach lat 60. XX wieku. Pracownicy Boots odkryli, że właściwości przeciwzapalne kwasu acetylosalicylowego były związane z obecnością grupy kwasu karboksylowego. Po przetestowaniu 6 tysięcy innych kwasów karboksylowych, które miały spełniać podobne funkcje, opracowali substancję początkowo nazwaną Brufen, której działanie przeciwzapalne było dwukrotnie silniejsze od kwasu acetylosalicylowego jako substancji referencyjnej.
W roku 1974 licencję na ibuprofen uzyskała amerykańska firma Upjohn, z zamiarem wyprodukowania leku opartego na substancji (pierwszy opracowany przez Upjohn lek nosił nazwę handlową Motrin). Ochrona patentowa substancji wygasła w roku 1985, co spowodowało wprowadzenie na rynek leków generycznych[6].
Synteza
edytujOryginalny proces syntezy ibuprofenu opracowany w firmie Boots składa się z 6 etapów. Związkiem wyjściowym jest izobutylobenzen, który po acetylowaniu metodą Friedela-Craftsa daje keton p-izobutylofenylowo–metylowy. Z tego związku, w reakcji Darzensa z chlorooctanem etylu, otrzymuje się α,β-epoksy ester, z którego w wyniku dekarboksylacji i hydrolizy powstaje aldehyd zawierający o 1 atom węgla więcej niż keton z etapu II. Kolejna reakcja z hydroksyloaminą daje oksym, przekształcany następnie w nitryl, który hydrolizowany jest do końcowego produktu[7]:
Po wygaśnięciu ochrony patentowej ibuprofenu utworzona została firma BHC (obecnie BASF[8]), w której opracowano nową, bardziej ekonomiczną metodę syntezy ibuprofenu. Proces ten składa się z trzech etapów i wykorzystuje się w nim ten sam związek wyjściowy (izobutylobenzen). Wstępne acetylowanie jest także reakcją Friedla-Craftsa, jednak z wykorzystaniem innego katalizatora – bezwodnego fluorowodoru (będącego także rozpuszczalnikiem w tej reakcji[8]) – który w przeciwieństwie do AlCl3 można łatwo odzyskiwać i wykorzystywać wielokrotnie (AlCl3 w trakcie reakcji ulega hydrolizie i jest usuwany jako odpad)[7]. Powstały keton jest uwodorniany katalitycznie na niklu Raneya do alkoholu, który poddaje się karbonylowaniu na katalizatorze palladowym, uzyskując produkt końcowy[7]:
Optymalizacja syntezy ibuprofenu jest przykładem tzw. zielonej chemii. Znacząco zredukowana została ilość odpadów (z 60% teoretycznej masy substratów do 23%), a biorąc pod uwagę wykorzystanie powstającego kwasu octowego (jedynego produktu ubocznego), wydajność materiałowa sięga 99%. Ponadto wszystkie etapy przebiegają wobec katalizatorów wielokrotnego użytku. Proces ten w roku 1997 został nagrodzony wyróżnieniem Greener Synthetic Pathways Award[8].
Działanie
edytujDziałanie leku polega głównie na hamowaniu cyklooksygenaz: (1) konstytutywnej (COX-1) odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn spełniających funkcje fizjologiczne w przewodzie pokarmowym i nerkach; (2) indukowanej (COX-2) odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn prozapalnych w miejscu zapalenia. Z przewodu pokarmowego wchłania się bardzo szybko, częściowo w żołądku i w większym stopniu w jelicie cienkim. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga 1–2 h po podaniu tabletki, a 1 h po podaniu zawiesiny. Metabolizm zachodzi w wątrobie. Biologiczny okres półtrwania we krwi wynosi około 2 godzin. W 90% wiąże się z białkami osocza. Wydala się z moczem w postaci 2 nieczynnych metabolitów. Eliminowany całkowicie z krwi w ciągu 24 h od podania ostatniej dawki. Hamuje agregację płytek krwi (słabiej i krócej niż kwas acetylosalicylowy)[9].
Stereochemia
edytujIbuprofen posiada chiralny atom węgla w pozycji α reszty propionianowej. Występuje więc w dwóch formach enancjomerycznych, mogących różnić się znacząco właściwościami farmakokinetycznymi i metabolizmem. Stwierdzono, że formą aktywną zarówno in vitro, jak i in vivo jest (S)-( )-ibuprofen (deksibuprofen). Sugerować to mogło, że dla polepszenia selektywności i skuteczności leku korzystne powinno być stosowanie tylko aktywnego enancjomeru zamiast mieszaniny racemicznej (tak jak w spokrewnionym strukturalnie naproksenie).
Dalsze badania in vivo wykazały jednak istnienie w organizmach ssaków izomerazy (epimerazy 2-arylopropionylo-CoA), przekształcającej (R)-ibuprofen w aktywny enancjomer (S)[10][11]. Z tej przyczyny oraz ze względu na kosztowny proces uzyskiwania czystego enancjomeru S, większość preparatów handlowych zawiera oba enancjomery.
 |
|
 |
-ibuprofen-3D-balls.png)
|
| (R)-ibuprofen | (S)-ibuprofen |
Wskazania
edytujJako lek przeciwbólowy (łagodne i średnie bóle) i przeciwzapalny w reumatoidalnym zapaleniu stawów, chorobie zwyrodnieniowej stawów obwodowych i kręgosłupa oraz innych chorobach reumatycznych. Również w leczeniu zmian pourazowych, przeciążeniowych i zapalnych tkanek okołostawowych: ścięgien, więzadeł, mięśni, torebek stawowych, kaletek maziowych i pochewek ścięgnistych. Także w innych stanach bólowych (m.in. bóle głowy, zębów, miesiączkowe) oraz w gorączce[9].
Przeciwwskazania
edytujNadwrażliwość na ibuprofen i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, skaza krwotoczna. Ostrożnie w astmie oskrzelowej, niewydolności nerek, wątroby i serca oraz u dzieci poniżej 12 roku życia[9].
Interakcje
edytujJeśli równocześnie stosuje się doustnie leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn, mogą wystąpić krwawienia. Zwiększa toksyczność metotreksatu, zmniejsza działanie leków moczopędnych, zwiększa stężenie litu i digoksyny. W razie równoczesnego stosowania kortykosteroidów zwiększa się ryzyko działań niepożądanych w przewodzie pokarmowym, włącznie z krwawieniami. Antagonisty receptora H2 zmniejszają działanie leku. Probenecyd i sulfinpirazon przedłużają działanie ibuprofenu. Alkohol nasila działanie leku. Łączne podawanie z innymi NLPZ może wywołać alergię krzyżową.
Działania niepożądane
edytujOgólne: odbijanie, niestrawność, nudności, bóle w nadbrzuszu, wzdęcia, biegunka, zaparcie, brak łaknienia, rzadziej wrzód żołądka lub dwunastnicy, krwawienie z przewodu pokarmowego[9];
Odczyny alergiczne: skórne reakcje uczuleniowe, rumień, obrzęki, osutka, pokrzywka, nieżyt nosa, astma oskrzelowa: w razie dużych dawek bóle i zawroty głowy, osłabienie, zmęczenie, zatrzymanie płynów, obrzęki, zaburzenia widzenia, senność, upośledzenie czynności nerek; rzadko w długotrwałym leczeniu może wystąpić niedokrwistość hemolityczna, granucytopenia i małopłytkowość. W przypadku stosowania deksibuprofenu możliwe jest zmniejszenie częstości występowania niektórych działań niepożądanych.
Przedawkowanie
edytujNie daje typowego obrazu klinicznego. Brak antidotum i leczenia swoistego. W przypadku przedawkowania należy stosować leczenie objawowe oraz płukanie żołądka. Nie zaleca się wywoływania wymiotów[12]. Ostre przedawkowanie ibuprofenu wiąże się ze znacznie mniejszym ryzykiem hepatotoksyczności niż w przypadku paracetamolu, ale z drugiej strony z większym ryzykiem krwawienia z układu pokarmowego[13]. Rzadko występują: napady drgawkowe, kwasica metaboliczna, hiperkaliemia, niedociśnienie, bradykardia, tachykardia, migotanie przedsionków, śpiączka, ostra niewydolność nerek, sinica, depresja oddechowa i zatrzymanie krążenia[14]. Ponieważ niektóre niesteroidowe leki przeciwgorączkowe i przeciwbólowe dostępne są bez recepty (w tym ibuprofen) to poważne działania niepożądane i nieświadome przedawkowanie (np. podczas nasilenia sezonowych infekcji wirusowych) może mieć miejsce i czasem prowadzić do śmierci[15].
Ciąża
edytuj- Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi
W okresie okołoporodowym – D.
- Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).
Dawkowanie
edytujIndywidualnie w zależności od ciężkości choroby i tolerancji na lek. Podane dawki odnoszą się do ibuprofenu w postaci racematu, w razie stosowania deksibuprofenu powinny być one zmniejszone o 25% (100 mg mieszaniny racemicznej odpowiada 75 mg deksibuprofenu)[9].
Dorośli: W chorobach reumatycznych 200–800 mg 3 razy na dobę. Przeciwbólowo 200–400 mg 4–6 razy na dobę. W bolesnych miesiączkach 400 mg 4 razy na dobę. Maksymalna dawka dobowa bez konsultacji z lekarzem 1,2 g, pod nadzorem medycznym 3,2 g[9].
Dzieci od 6. miesiąca do 12 roku życia: przeciwgorączkowo 5–10 mg/kg masy ciała (w zależności od wyniku pomiaru temperatury), maksymalna dawka dobowa 40 mg/kg masy ciała[9].
Miejscowo: 4–10 cm kremu wcierać w chorobowo zmienione miejsca. W przypadku dużych krwiaków lub skręceń można stosować pod opatrunkiem okluzyjnym[9].
Preparaty na rynku polskim
edytujWiększość preparatów dostępna jest bez recepty (z przepisu lekarza wydaje się tylko te refundowane, na przykład Ibuprofen 200 mg, 60 tabletek w opakowaniu[16]).
Preparaty proste
Brufen, Bufenik, Dolgit, Ibalgin, Ibufen, Ibum, Ibumax, Ibupar, Ibuprex, Ibuprofen (plus doprecyzowanie, zwykle nazwa producenta), Ibuprom, Iburapid, IbuTeva, Ifenin, Kidofen, MIG, Milifen, Nurofen, Pedea, Pediprofen, Spedifen
Preparaty złożone
- ibuprofen pseudoefedryna: Acatar Zatoki, Advil Zatoki, Ibum Grip, Ibum Zatoki, Ibuprom Zatoki, Infex Zatoki, Metafen Zatoki, Modafen Extra Grip, Nurofen Zatoki, Rinafen Zatoki
- ibuprofen fenylefryna: Modafen Grip
- ibuprofen paracetamol: Kidofen Duo, Metafen, Nurofen Ultima
- ibuprofen kodeina: Nurofen Plus
- ibuprofen mentol: Dip Rilif (żel)
- ibuprofen lewomentol: Ibum (żel)
- ibuprofen heparynoidy: Ibalgin Sport (krem)
Przypisy
edytuj- ↑ a b c d e Farmakopea Polska VIII, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2008, s. 3491, ISBN 978-83-88157-53-0.
- ↑ a b Ibuprofen, [w:] ChemIDplus [online], United States National Library of Medicine [dostęp 2013-02-24] (ang.).
- ↑ a b Ibuprofen, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, DB01050 (ang.).
- ↑ a b Ibuprofen. [martwy link] The Chemical Database. Wydział Chemii Uniwersytetu w Akronie. [dostęp 2013-02-24]. (ang.).[niewiarygodne źródło?]
- ↑ Ibuprofen (nr I4883) – karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich (Merck) na obszar Polski.
- ↑ Neil Schlager, Jayne Weisblatt, David E. Newton, (red.): Chemical Compounds. Thomson Gale, 2006, s. 9-13. ISBN 978-1-4144-0150-8.
- ↑ a b c Ibuprofen – a case study in green chemistry. ChemWiki. [dostęp 2012-09-14].
- ↑ a b c Presidential Green Chemistry Challenge: 1997 Greener Synthetic Pathways Award. Environmental Protection Agency. [dostęp 2011-01-07]. [zarchiwizowane z tego adresu (2013-07-27)].
- ↑ a b c d e f g h Ibuprofen (opis profesjonalny). Medycyna Praktyczna. [dostęp 2014-06-13].
- ↑ Tracy TS., Hall SD. Metabolic inversion of (R)-ibuprofen. Epimerization and hydrolysis of ibuprofenyl-coenzyme A. „Drug Metab Dispos”. 20. 2, s. 322-7, 1992. PMID: 1352228.
- ↑ Reichel C., Brugger R., Bang H., Geisslinger G., Brune K. Molecular cloning and expression of a 2-arylpropionyl-coenzyme A epimerase: a key enzyme in the inversion metabolism of ibuprofen. „Mol Pharmacol”. 51. 4, s. 576-82, 1997. PMID: 9106621. Pełny tekst
- ↑ Position paper: Ipecac syrup.. „Journal of toxicology. Clinical toxicology”. 2 (42), s. 133–43, 2004. PMID: 15214617.
- ↑ 08-06whichpainkiller.pub. [dostęp 2009-07-20]. [zarchiwizowane z tego adresu (2009-04-07)].
- ↑ Vale JA., Meredith TJ. Acute poisoning due to non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clinical features and management.. „Medical toxicology”. 1 (1). s. 12–31. PMID: 3537613.
- ↑ R Stevenson i inni, Mortality During the Winter Flu Epidemic--Two Cases of Death Associated With Self-Medication, „Scottish Medical Journal”, 2001, DOI: 10.1177/003693300104600307, PMID: 11501327 [dostęp 2020-03-27] (ang.).
- ↑ Wyszukiwarka refundowanych leków, środków spożywczych oraz wyrobów medycznych
