Pyrrolizidinalkaloider
Pyrrolizidinalkaloider er en undergruppe av alkaloider, som er oppbygd av en aminoalkohol som kalles necin. Det kan være denne necinen alene, eller det kan også være tilkoblet én eller flere (oftest ikke flere enn 2) syrer, som da kalles necinsyrer. Disse necinsyrene kan være syrer, som er vanlig i kroppen og mat, men andre syrer lages kun av noen få plantearter.[1]
Pyrrolizidinalkaloider kan deles i to hovedgrupper:
- Pyrrolizidinalkaloider som ikke har dobbeltbinding mellom karbonatomene 1 og 2 i figuren til høyre. Disse pyrrolizidinalkaloidene er ufarlige.[2].
- Pyrrolizidinalkaloider som har dobbeltbinding mellom karbonatomene 1 og 2 i figuren til høyre, og derfor også kalles umettede og kan også kalles 1,2-dehydropyrrolizidinalkaloider der «1,2-dehydro» peker til denne dobbeltbindingen mellom karbonatomene 1 og 2. En rekke dyreforsøk viser at de er leverskadelige, kreftfremkallende, kan være mutagene og skadelige for embryo og ufødte fostre.[3][4][5][6]
De toksiske pyrrolizidinalkaloidene brytes sakte ned i levra, og akkumulerer i organismen. Inntak av tilsynelatende små, uskadelige mengder, kan derfor hope seg opp og bli giftige etter vedvarende inntak. Det er aldri påvist forgiftningssymptomer hos mennesker, etter et enkelt inntak av pyrrolizidinalkoloidholdige planter.[3] Forgiftninger etter vedvarende inntak av pyrrolizidinalkaloidholdige planter, plantedeler eller uttrekk av dem er godt dokumentert.[3] Flere dødsfall har også forekommet.[7]
Pyrrolizidinalkaloider med én necinsyre som har en esterbinding tilkoblet necinet, det vil si monoestere, er generelt mindre giftige. Hvis necinet har esterbindinger med to necinsyrer, altså åpne diestere, pleier å være mer giftig enn monoestere. Når necinet er tilkoblet en toverdig necinsyre, slik at den blir en syre med to karboksylgrupper og danner sykliske diestere, regnes den blant de giftigste pyrrolizidinalkaloidene.
| Monoestere | Åpne diestere | Sykliske diestere |
|---|---|---|
 |
 |
|
| Lycopsamin som et eksempel på en monoester, som er å finne i mange arter i rubladfamilien, bl.a. i agurkurt.[8] | Symfytin som et eksempel på en åpen diester, som er å finne i en del arter i rubladfamilien, bl.a. i valurtslekta, som stoffet også har sitt navn etter (Symphytum).[9] | Senecionin som et eksempel på en syklisk diester, som er å finne i en del arter i korgplantefamilien bl.a. i landøyda, åkersvineblom og hestehov,[10] og senecionin har navet sitt etter landøyda og åkersvineblom, der også landøyda tidligere var i svineblomslekta (Senecio). |
Historie
redigerDet har vært kjent en stund føre 1903 at landøyda Mange mistenkte nok før 1903 at planter som landøyda og arter i heliotropslekta var farlig.[11] Men det var veterinæren og forskeren fra New Zealand med navnet John Anderson Gilruth, som var den første til å bevise mistankene, om at landøyda gir kronisk leversykdom.[12] Den første publiseringen var i 1903 og tittelen er «Hepatic cirrosis affecting horses and cattle (so-called "Winton disease")».
Tidlig på 1920-tallet var det en mistanke om at en andel av artene i svineblomslekta (Senecio landøyda og landøydaslekta (Jacobaea) er utskilt fra svineblomslekta) kunne gi leverskader.[3] Dette ledet til intens forskning, som bekreftet rundt 1950 at pyrrolizidinalkaloider fra svineblomslekta gir leverskader.[3] Ut ifra denne forskningen har det blitt lagd to påstander om giftigheten til pyrrolizidinalkaloider.[3] Altså at de er giftige for leveren, kreftfremkallende, også delvis er de mutagene stoffer og kan skade embryo og foster under svangerskap, når to betingelser er oppfyllt:[3]
- En dobbeltbinding mellom karbonatomene 1 og 2 (se figur øverst til høyre) må være til stede.[3]
- Hvis det er mulig, er begge hydroksidgruppene (OH-grupper) på necinet, som er en aminoalkohol, må ha tilkoblet en syre på hver hydroksidgruppe.[3] Der de sykliske diesterene er spesielt giftige.[3]
Kilder til pyrrolizidinalkaloider
redigerDet er flere måter en kan få i seg pyrrolizidinalkaloider på. Den vanligste er nok å spise eller drikke te av pyrrolizidinalkaloidholdige planter, eller deler av disse plantene. Dette er nok også antageligvis årsaken til de fleste forgiftningene. Disse plantene eller plantedelene kan da inntas direkte eller indirekte. Altså om en inntar pyrrolizidinalkaloidholdig plantemateriale, som salat, medisin eller te, blir en direkte inntaksmåte. Men om pyrrolizidinalkaloidholdige plantedeler blir med i matkorn, kjøtt, melk, egg, honning og annet, blir dette en indirekte inntaksmåte. Begge inntaksmåter har gitt alvorlige forgiftninger hos mennesker og husdyr.[13]
Kjøtt som mulig kilde til pyrrolizidinalkaloider
redigerBeitedyr har ofte en tilgang til planter, som inneholder pyrrolizidinalkaloider.[14] På verdensbasis er det snakk om mange millioner beitedyr.[14] Det er antatt at pyrrolizidinalkaloidholdige planter er den vanligste årsaken til forgiftninger av beitedyr på verdensbasis.[14]
Det er enda ikke helt sikkert, om pyrrolizidinalkaloider følger med kjøttvarer, og kan gi forgiftning hos mennesker.[14] Men det er sannsynlig at nyrer og lever fra dyr, som har beitet på pyrrolizidinalkaloidholdige vekster, kan inneholde fra 73 µg/kg og til under 10 µg/kg.[14]
Men det har også blitt utført forsøk med hvalper, som ble fôret med tilberedt kjøtt eller melk. Kjøttet og melken kom ifra dyr, som var forgiftet av pyrrolizidinalkaloider fra arter i slekta Trichodesma.[14] Dette resulterte død eller dannelse av patologiske forandringer innen tre til fire måneder.[14] Det ble da konstantert at kjøttet inneholder rester av pyrrolizidinalkaloider, som ikke ble ødelagt av varmebehandling.[15]
Forekomster av pyrrolizidinalkaloider
Man har funnet pyrrolizidinalkaloider i bortimot hele rubladfamilien (Boraginaceae), to tribus i kurvplantefamilien (Senecioneae og Eupatorieae), spredte funn i slekta Crotalaria i erteblomstfamilien (Fabaceae), gravmyrtfamilien (Apocyanaceae), jåblomfamilien (Celastraceae), Elaeocarpaceae, vortemelkfamilien (Euphorbiaceae), orkidéfamilien (Orchidaceae), grasfamilien (Poaceae), soleiefamilien (Ranunculaceae) og Sapotaceae.[13][16]
Når en ser hele verden under ett, er forgiftninger av pyrrolizidinalkaloider den vanligste årsaken til forgiftninger hos beitedyr.[14]
Noen insektarter, lever av og spiser pyrrolizidinalkaloidholdige planter. Ved at pyrrolizidinalkaloider akkumulerer i organismen oppnår noen av dem beskyttelse mot andre dyr som prederer på dem.[13]
| Navn på pyrrolizidinalkaloid |
Strukturformel | Navn på nekin | Nekinsyrenavn på plass 7 (se figuren ovenfor) evt- hydrogen |
Nekinsyrenavn på plass 9 (se figuren ovenfor) evt- hydrogen |
Giftig? | Kreftfremkallende? | LD50 oppgitt i mg/kg kroppsvekt | Arter alkaloidet er funnet i | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Norsk | Vitenskapelig | ||||||||
| 7-Angeloylheliotridin |  |
Heliotridin | Angelicasyre | Hydrogen | Ja | Ja | 250 mg/kg i.p. Rotte[17] | En art i legesteinfrøslekta | Lithospermum canesens |
| 7-Tigloylheliotridin |  |
Heliotridin | Tiglinsyre | Hydrogen | Ja | Ja | hundetunge | Cynoglossum officinale | |
| 7-Senecioylheliotridin | Heliotridin | Seneciosyre | Ja | Ja | Cynoglossum creticum | ||||
| Paracaryum intermedium | |||||||||
| 3'-Acetylcanescenin | Ja | Ja | Lithospermum canesens | ||||||
| Lycopsamin | |
Retronecin | Hydrogen | Viridiflorinsyre (-) | Ja | Ja | 1500 mg/kg[18] | Amsinckia carinata | |
| Amsinckia douglasiana | |||||||||
| Amsinckia eastwoodiae | |||||||||
| Amsinckia furacata | |||||||||
| Amsinckia grandiflora | |||||||||
| Amsinckia hispida | |||||||||
| Ugrasgullurt | Amsinckia intermedia | ||||||||
| Amsinckia lunaris | |||||||||
| Hønsegullurt | Amsinckia lycopsoides | ||||||||
| Amsinckia lycopsoides × menziesii var. intermedia | |||||||||
| Berggullurt | Amsinckia menziesii | ||||||||
| Amsinckia menziesii var. intermedia | |||||||||
| Amsinckia retrosa | |||||||||
| Amsinckia spectabilis var. microcarpa | |||||||||
| Amsinckia spectabilis var. spectabilis | |||||||||
| Amsinckia spectabilis var. nicolai | |||||||||
| Mosaikkgullurt | Amsinckia tessellata | ||||||||
| Amsinckia tessellata var. gloriosa' | |||||||||
| Amsinckia tessellata var. tessellata | |||||||||
| Amsinckia vernicosa | |||||||||
| Krokhals | Anchusa arvensis | ||||||||
| Anchusa hispidia | |||||||||
| Oksetunge | Anchusa officinalis | ||||||||
| Arnebia decumbens | |||||||||
| Agurkurt | Borago officinalis | ||||||||
| Cerinthe glabra | |||||||||
| Småvoksurt | Cerinthe minor | ||||||||
| Cryptantha cana | |||||||||
| Cryptantha confertiflora | |||||||||
| Cryptantha flava | |||||||||
| Cryptantha inequata | |||||||||
| Cryptantha jamesii | |||||||||
| Cryptantha thyrsiflora | |||||||||
| Cryptantha virgata | |||||||||
| Cryptantha virginiensis | |||||||||
| Kinahundetunge | Cynoglossum amabile | ||||||||
| Echium hypertropicum | |||||||||
| Heliotropium transalpinum | |||||||||
| Heliotropium megalanthum | |||||||||
| Heliotropium steudneri | |||||||||
| Sprikepiggfrø | Lappula squarrosa (syn. Lappula myosotis) | ||||||||
| Lappula spinocarpas | |||||||||
| Lithospermum purpureocoeruleum | |||||||||
| Mertensia bakeri | |||||||||
| Mertensia ciliate | |||||||||
| Mertensia sibirica | |||||||||
| Neatostema apulum | |||||||||
| Onosma alborosea | |||||||||
| Onosma arenaria | |||||||||
| Onosma stellulatum | |||||||||
| Mørklungeurt | Pulmonaria obscura | ||||||||
| Symphytum bohemium | |||||||||
| Symphytum grandiflorum | |||||||||
| Symphytum ibericum | |||||||||
| Symphytum peregrinum | |||||||||
| Valurt | Symphytum officinale | ||||||||
| Symphytum tanaiense | |||||||||
| Gulvalurt | Symphytum tuberosum | ||||||||
| Mellomvalurt | Symphytum ×uplandicum | ||||||||
| Trichodesma africanum | |||||||||
| Senecionin | |
Retronecin | Seneciosyre | Ja | Ja | 85 p.o. rotte[19] | Landøyda | Jacobaea vulgaris (syn Senecio jacobaea) | |
| Åkersvineblom | Senecio vulgaris | ||||||||
| Hestehov | Tussilago farfara | ||||||||
| Senkirkin | Otonecin | Seneciosyre | Ja | Ja | 220 i.p. rotte[20] | Senecio kirkii | |||
| Hestehov[21] | Tussilago farfara | ||||||||
| Symphytin | |
retronecin | Tiglinsyre | Viridiflorinsyre | Ja | Ja | 130 i.p. rotte[22] | Engforglemmegei[23] | Myosotis scorpioides |
| En art i lungeurtslekta | Pulmonaria obscura[24] | ||||||||
| Fôrvalurt[25] | Symphytum asperum | ||||||||
| Valurt[26] | Symphytum officinale | ||||||||
| Mellomvalurt[27] | Symphytum ×upplandicum | ||||||||
Giftigheten av pyrrolizidinalkaloider
redigerKreftfare etter inntak av pyrrolizidinalkaloider
redigerDet er bevist gang på gang at inntak av pyrrolizidinalkaloider kan øke risikoen for å få kreft markant. Her er det en tabell, som oppsumerer noen studier på rotter, om mengden angitte pyrrolizidinalkaloider gitt til dem, og hva resultatet ble.
| Alkaloid | Dosen i dietten | Hvor lenge varte dietten |
Estimert daglig dose i mg/kg kroppsvekt |
Antall rotter i forsøket |
Antall rotter med svulster |
Prosentandel av rotter som fikk svulster |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Lasiocarpin | 7,0 mg/kg | 24 måneder | 0,7 mg/kg | 24 | 23 | 95,83 % |
| 15,0 mg/kg | 24 måneder | 1,5 mg/kg | 24 | 24 | 100 % | |
| 7,8 mg/kg i.p. 2 ganger i uken i 4 uker | 56 uker | 1,2 mg/kg i 4 uker | 18 | 16 | 88,89 % | |
| 7,8 mg/kg i.p. 1 gang i uken i 52 uker | 1,1 mg/kg i 52 uker | |||||
| 50,0 mg/kg | 55 uker | 5,0 mg/kg | 20 | 18 | 90 % | |
| 0,39 mg/kg | til de døde | 0,2 mg/kg | 7 | 2 | 28,57 % | |
| Monocrotalin | 25,0 mg/kg 1 gang i uken i 4 uker | 42 uker | 3,5 mg/kg i 4 uker | 50 | 10 | 20 % |
| 8,0 mg/kg 1 gang i uken i 38 uker | 1,1 mg/kg i 52 uker | |||||
| 5 mg/kg s.c. annenhver uke | 52 uker | 0,36 mg/kg | 60 | 43 | 71,67 % | |
| Retrorsin | 30 mg/kg (enkeltdose) | – | 29 | 7 | 24,14 % | |
| 30 mg/kg vann i 3 dager/uke til døden | – | 1,3 mg/kg | 14 | 4 | 28,57 % | |
| 30–50 mg/kg av N-oksid i vann i 3 dager/uke | 20 måneder | 1,3–2,0 mg/kg | 22 | 10 | 45,45 % | |
| Petasitenin | 100 mg/kg | 16 måneder | 10 mg/kg | 10 | 8 | 80 % |
| Senkirkin | 22 mg/kg i.p. 2 ganger i uken i 4 uker | 56 uker | 6 mg/kg i 4 uker | 24 | 11 | 45,83 % |
| 22 mg/kg i.p. 1 gang i uken i 52 uker | 3 mg/kg i 52 uker | |||||
| Symphytin | 13 mg/kg 2 ganger i uken i 4 uker | 56 uker | 3,7 mg/kg 1,9 mg/kg i 4 uker | 24 | 5 | 20,83 % |
| 13 mg/kg 1 gang i uken i 52 uker | 1,9 mg/kg i 52 uker |
Forgiftningssymptomer
redigerNår konsentrasjonen av dems nedbrytingsprodukter når et vist nivå, så begynner diverse forgiftningssymptomer å melde seg. Av de første symptomene er tap av appetitt, tretthet, utmattelse og magesmerter.[13] Langtidsskader er veneokkulasjon da særlig i levra (også kalt «Budd Chiari-syndrom») trombose av levervenen, som fører til skrumplever, nekroser, forstørrete røde blodlegmer (megalocytose/makrocytose) og en økning av celledelinger (hyperplasi), som kan føre til adenom og karsinom.[13] Nedbrytingsprodukter (metabolitter) som når lunger, kan danne lungebetennelse, emfysem, ødemer, for høyt blodtrykk i lungearterier og akutt hjertestans (cor pulmonale).[13]
Pyrrolizidinalkaloider og deres nedbrytingsprodukter blir utskilt via urinveiene.[13]Megalocytose i nyrer og svulster i urinblære er en observert konsekvens av dette.[13] Bukspyttkjertel, mage og tarmkanal kan også bli berørt av det samme.[13]
Referanser
rediger- ^ El-Shazly og Wink (2014) & s. 190.
- ^ Weidenfeld, Roeder, Bourauel og Edgar (2008) & s. 27.
- ^ a b c d e f g h i j Frohne og Pfänder (2005) & s. 89.
- ^ Weidenfeld, Roeder, Bourauel og Edgar (2008) & s. 30 og 31.
- ^ Wink og van Wyk (2008) & s. 283 og 284.
- ^ ECH80: Pyrrolizidine alkaloids (1988) & s. 223–225.
- ^ Frohne og Pfänder (2005) & s. 104.
- ^ El-Shazly og Wink (2014) & s. 214–216.
- ^ El-Shazly og Wink (2014) & s. 219.
- ^ Sener og Ergun (1993) & s. 139.
- ^ Weidenfeld, Roeder, Bourauel og Edgar (2008), s. 7.
- ^ Weidenfeld, Roeder, Bourauel og Edgar (2008) & s. 7 og 39.
- ^ a b c d e f g h i Wink og van Wyk (2008) & s. 283.
- ^ a b c d e f g h Weidenfeld, Roeder, Bourauel og Edgar (2008) & s. 15.
- ^ Weidenfeld, Roeder, Bourauel og Edgar (2008) & s. 16.
- ^ Brown (2015-05) & s. 15–29.
- ^ 7-Angelylheliotridine i ChemIDplus. Besøkt 15. august 2022.
- ^ Stegelmeier et al. (2016) & Tabell 1.
- ^ Senecionine i PubChem. Besøkt 15. august 2022.
- ^ Senkirkine i PubChem. Besøkt 15. august 2022.
- ^ Sener og Ergun (1993).
- ^ Symphytine i PubChem. Besøkt 15. august 2022.
- ^ Symphytine i PubChem. Besøkt 15. august 2022.
- ^ Symphytine i PubChem. Besøkt 15. august 2022.
- ^ Symphytine i PubChem. Besøkt 15. august 2022.
- ^ Symphytine i PubChem. Besøkt 15. august 2022.
- ^ Symphytine i PubChem. Besøkt 15. august 2022.
- ^ ECH80: Pyrrolizidine alkaloids (1988) & s. 211 og 212.
Litteratur
redigerBøker
rediger- Dr. Aniszewski, Tadeusz (2015). alkaloids - chemistry, biology, ecology, and applications (på engelsk) (2 utg.). Helsingfors, Finland: Elsevier. ISBN 978-0-444-86333-4.
- Weidenfeld, Helmut; Roeder, Erhard; Bourauel, Thomas; Edgar, John (2008). Pyrrolizidine alklaoids - structure and toxicity (på engelsk). Göttingen, Germany: V&R unipress - Bonn University Press. ISBN 978-3-89971-426-5.
- ECH80: Pyrrolizidine alkaloids (på engelsk). Verdens helseorganisasjon. 1988. ISBN 92-4-154280-2. ISSN 0250-863X.
- Wink, Michael; van Wyk, Ben-Erik (2008). Mind-altering and poisonus plants of the world (på engelsk). Oregon USA: Timber Press Inc. ISBN 978-0-88192-952-2.
- Frohne, Dietrich; Pfänder, Hans Jürgen (2005). Poisonous Plants A Handbook for Doctors, Pharmacists, Toxicologists, Biologists and Veterinarians (på engelsk). Oregon USA: Timber Press Inc. ISBN 0-88192-750-3.
- Høeg, Ove Arbo; Christophersen, Anne Sofie Wyller; Faarlund, Torbjørn; Lauritzen, Eva Mæhre; Løkken, Sverre; Røssberg, Bjørn Olav; Salvesen, Per H.; Sævre, Rune (1984). Våre medisinske planter trollskap, tradisjon og legekunst (på norsk). Oslo Norge: Det beste. ISBN 82-7010-156-7.
Vitenskapelige publikasjoner
rediger- El-Shazly, Assem; Wink, Michael (2014-04-01). «Diversity of Pyrrolizidine Alkaloids in the Boraginaceae Structures, Distribution, and Biological Properties». ISSN 1424-2818.
- Sener, Bilge; Ergun, Fatma (1993). «Pyrrolizidine alkaloids from Tussilago farfara L.». Fac. Pharm. Gazi. 10 (2): 137–141.
- Roder, E.; Wiedenfeld, H.; Knozinger-Fischer, P. (mai 1984). «Pyrrolizidinalkaloide aus Senecio abrotanifolius ssp. abrotanifolius und ssp. abrotanifolius, var. tiroliensis». Planta Medica. 50 (2): 203 og 204. doi:10.1055/s-2007-969678.
- Tandon, B.N.; Tandon, H.D.; Tandon, R.K.; Narndranathan, M.; Joshi, Y.K. (7. august 1976). «An epidemic of veno-occlusive disease of liver in central India». The Lancet. doi:10.1016/S0140-6736(76)90727-3.
- Chauvin, Pierre; Dikkon, J. C.; Moren, Alain (juli 1994). «An outbreak of Heliotrope food poisoning, Tadjikistan, November 1992-March 1993». PubMed (på Fransk (abstrakt på engelsk)) (4): 263–268. PMID 7921699.
- Hartmann, Thomas; Witte, Ludger (1995). «Chemistry, Biology and Chemoecology of the Pyrrolizidine Alkaloids». Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives (på engelsk). 9: 155–233. doi:10.1016/B978-0-08-042089-9.50011-5.
- Schramm, Sebastian; Köhler, Nikolai; Rozhon, Wilfried (30. januar 2019). «Pyrrolizidine Alkaloids: Biosynthesis, Biological Activities and Occurrence in Crop Plants». Molecules (på engelsk). 24 (3): 1–44. PMID 30704105. doi:10.3390/molecules24030498.
- Röder, Erhard (1. mars 1995). «Medicinal Plans in Europe Containing Pyrrolizidine Alkaloids». Die Pharmazie (på engelsk). 50: 83–98. PMID 7700976.
- Stegelmeier, Bryan L.; Colegate, Steven M.; Brown, Ammon W. (29. november 2016). «Dehydropyrrolizidine Alkaloid Toxicity, Cytotoxicity, and Carcinogenicity». Toxins (Basel) (på engelsk). 8 (12). PMID 27916846. doi:10.3390/toxins8120356.
Avhandlinger
rediger- Brown, Ammon W. Relative Toxicity of Select Dehydropyrrolizidine Alkaloids and Evaluation of a Heterozygous P53 Knockout Mouse Model for Evaluation of a Heterozygous P53 Knockout Mouse Model for Dehydropyrrolizidine Alkaloid Induced Carcinogenesis [Den relative giftigheten av selekterte dehydropyrrolizidinalkaloider og evaluering av en heterozygot P53 deakiverte mus, som grunnlag til kreft indusert av dehydropyrrolizidinalkaloider] (avhandling) (på engelsk). Hall, Jeffery O.; Stegelmeier, Bryan L.; Welch, Kevin D.; Benninghoff, Abby og Rood, Kerry A. Utah State University. s. 208. doi:10.26076/7997-d859.