Antimetabolit

Antimetabolit ialah bahan kimia yang menghalang penggunaan metabolit, iaitu bahan kimia lain yang merupakan sebahagian daripada metabolisme normal.^[1] Bahan sedemikian selalunya mempunyai struktur yang serupa dengan metabolit yang diganggu olehnya, seperti antifolat yang mengganggu penggunaan asid folik; oleh itu, perencatan berpersaingan boleh berlaku, dan kehadiran antimetabolit boleh memberi kesan toksik pada sel seperti menghentikan pertumbuhan dan pembahagian sel, menyebabkan sebatian sebegini digunakan dalam kemoterapi buat kanser. ^[2]

Fungsi

Rawatan kanser

Antimetabolit boleh digunakan dalam rawatan kanser^[3] kerana ia mengganggu pengeluaran DNA dalam pembahagian sel dan pembesaran tumor. Oleh kerana sel-sel kanser menghabiskan lebih banyak masa untuk membahagi berbanding sel-sel lain, pengekangan pembahagian sel membahayakan sel-sel tumor lebih daripada sel biasa. Ubat antimetabolit biasanya digunakan untuk merawat leukemia, kanser payudara, ovari, dan saluran gastrousus, serta jenis kanser lain. Dalam Sistem Klasifikasi Kimia Terapeutik Anatomi, ubat kanser antimetabolit dikelaskan di bawah L01B.

Antimetabolit secara amnya merosakkan jentera replikasi DNA, sama ada dengan memasukkan nukleotida yang diubah secara kimia atau dengan mengurangkan bekalan deoksinukleotida yang diperlukan untuk replikasi DNA dan percambahan sel.

Contoh antimetabolit ubat kanser termasuk, tetapi tidak terhad kepada yang berikut:

5-Fluorourasil

Antimetabolit menyamar sebagai purina (azatioprina, merkaptopurina) atau pirimidina, bahan kimia yang menjadi bahan binaan DNA. Mereka menghalang bahan-bahan ini daripada dimasukkan ke dalam DNA semasa fasa S (kitaran sel), menghentikan perkembangan dan pembahagian sel.^[5] Antimetabolit juga menjejaskan sintesis RNA. Walau bagaimanapun, oleh kerana timidina digunakan dalam DNA tetapi tidak dalam RNA (di mana urasil digunakan sebaliknya), perencatan sintesis timidin melalui sintase timidilat secara selektif menghalang sintesis DNA berbanding sintesis RNA.

Oleh kerana kecekapannya, ubat-ubatan ini ialah sitostatik yang paling banyak digunakan. Persaingan tapak pengikatan enzim yang mengambil bahagian dalam proses biosintetik penting dan seterusnya penggabungan biomolekul ini ke dalam asid nukleik, menghalang fungsi sel tumor normalnya dan mencetuskan apoptosis, proses kematian sel. Oleh kerana cara tindakan ini, kebanyakan antimetabolit mempunyai kekhususan kitaran sel yang tinggi dan boleh menyasarkan penangkapan replikasi DNA sel kanser.^[6]

Antibiotik

Antimetabolit mungkin juga antibiotik seperti ubat sulfanilamida yang menghalang sintesis dihidrofolat dalam bakteria dengan bersaing dengan asid para-aminobenzoik (PABA). ^[7] PABA diperlukan dalam tindak balas enzim yang menghasilkan asid folik yang bertindak sebagai koenzim dalam sintesis purina dan pirimidina selaku blok binaan DNA. Mamalia tidak mensintesis asid folik mereka sendiri dan tidak terjejas oleh perencat PABA yang membunuh bakteria secara selektif. Ubat sulfanilamida tidaklah seperti antibiotik yang digunakan untuk merawat jangkitan. Sebaliknya, ia berfungsi dengan menukar DNA di dalam sel kanser untuk menghalangnya daripada membesar dan membiak. Antibiotik antitumor ialah kelas ubat antimetabolit yang tidak berkhusus terhadap tahap kitaran sel. Mereka bertindak dengan mengikat molekul DNA dan menghalang sintesis RNA (asid ribonukleik), satu langkah penting dalam penciptaan protein yang diperlukan untuk kelangsungan hidup sel kanser.^[8]

Antrasiklina ialah antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzim yang terlibat dalam penyalinan DNA semasa kitaran sel.^[9]

Contoh antrasiklina termasuk:

Antibiotik antitumor bukan antrasiklina termasuk:

Kegunaan lain

Antimetabolit, terutamanya mitomisin C (MMC), biasanya digunakan di Amerika dan Jepun sebagai tambahan kepada trabekulektomi, prosedur pembedahan merawat glaukoma.^[11]

Antimetabolit telah ditunjukkan untuk mengurangkan fibrosis tapak pembedahan. Oleh itu, penggunaannya berikutan dakriosistorinostomi luaran, prosedur bagi pengurusan halangan saluran nasolakrima, sedang dikaji.^[12]

Aplikasi antimetabolit intrabedah, iaitu mitomisin C (MMC) dan 5-fluorourasil (5-FU) kini sedang diuji untuk keberkesanannya menguruskan pterigium.^[13]

Jenis

Kategori utama ubat ini termasuk: ^[14] ^[15]

analog bes (nukleobes yang diubah) – struktur yang boleh menggantikan nukleobes biasa dalam asid nukleik. Ini bermakna molekul-molekul ini secara strukturnya cukup serupa dengan komponen asas DNA yang boleh digantikan. Walau bagaimanapun, kerana ia sedikit berbeza daripada bes biasa selepas ia dimasukkan ke dalam DNA, pengeluaran DNA dihentikan, dan sel mati.
- analog purina – meniru struktur purina metabolik, bes yang lebih besar digabungkan ke dalam DNA sebagai adenosina dan guanosina.
  - Contoh: azatioprina, tiopurina dan fludarabina
- analog pirimidina – meniru struktur pirimidina metabolik, bes yang lebih kecil digabungkan ke dalam DNA sebagai sitosina dan timina.
  - Contoh: 5-Fluorourasil, gemsitabina, dan sitarabina
analog nukleosida – alternatif nukleosida yang terdiri daripada analog asid nukleik dan gula. Ini ialah bes yang sama seperti di atas, tetapi dengan kumpulan gula tambahan. Bagi analog nukleosida, sama ada asas atau komponen gula boleh diubah. Ia cukup serupa dengan molekul yang digunakan untuk membina DNA selular sehingga ia digabungkan oleh sel ke dalam DNA-nya, tetapi cukup berbeza sehingga ia berupaya menghentikan pertumbuhan sel selepas ditambah.
analog nukleotida – alternatif nukleotida yang terdiri daripada asid nukleik, gula, dan 1–3 fosfat. Ini bermakna molekul ini kelihatan sama seperti kepingan yang digunakan untuk membina DNA dalam sel dan boleh digabungkan ke dalam DNA sel yang sedang berkembang. Walau bagaimanapun, kerana ia merupakan analog sedikit berbeza daripada nukleotida biasa, ia menyebabkan pertumbuhan sel terhenti lalu mati.
antifolat – bahan kimia yang menyekat tindakan asid folik (vitamin B9) yang diperlukan untuk membina DNA dan membolehkan sel berkembang.

Rujukan

^ Smith AL (1997). Oxford dictionary of biochemistry and molecular biology. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. m/s. 43. ISBN 978-0-19-854768-6.
^ "Basis for effective combination cancer chemotherapy with antimetabolites". Pharmacology & Therapeutics. 87 (2–3): 227–253. 2000. doi:10.1016/S0163-7258(00)00086-3. PMID 11008002.
^ Antineoplastic Antimetabolites dalam Tajuk Subjek Perubatan (MeSH) di Perpustakaan Perubatan Negara AS
^ ^a ^b "Photoswitchable Antimetabolite for Targeted Photoactivated Chemotherapy". Journal of the American Chemical Society. 140 (46): 15764–15773. November 2018. doi:10.1021/jacs.8b08249. PMID 30346152. |hdl-access= requires |hdl= (bantuan)
^ Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" Diarkibkan 2020-05-03 di Wayback Machine in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach Diarkibkan 2013-10-04 di Wayback Machine. 11 ed. 2008.
^ Avendano C, Menendez CJ (2015). Medicinal Chemistry of Anticancer Drugs (ed. 2nd). Elsevier Science.
^ Silverman RB (2004). The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action (ed. 2nd).
^ "Types of Chemotherapy Drugs". SEER Training Modules.
^ "How Chemotherapy Drugs Work". American Cancer Society.
^ "Light-Wavelength-Based Quantitative Control of Dihydrofolate Reductase Activity by Using a Photochromic Isostere of an Inhibitor". ChemBioChem. 20 (11): 1382–1386. June 2019. doi:10.1002/cbic.201800816. PMID 30656808.
^ "National survey of antimetabolite use in glaucoma surgery in the United Kingdom". The British Journal of Ophthalmology. 88 (7): 873–876. July 2004. doi:10.1136/bjo.2003.034256. PMC 1772249. PMID 15205228.
^ "Surgical Approaches and Antimetabolite Use in Dacryocystorhinostomy: A Meta-Analysis". Otolaryngology–Head and Neck Surgery. 129 (2): P205. August 1, 2003. doi:10.1016/S0194-5998(03)01253-1.
^ "The use of antimetabolites as adjunctive therapy in the surgical treatment of pterygium". Clinical Ophthalmology. 6: 1849–1854. 2012. doi:10.2147/OPTH.S38388. PMC 3497463. PMID 23152665.
^ Woolley DW (March 1987). A Study of Antimetabolites. New York: John Wiley & Sons, Inc. ISBN 9780471960300.
^ "DNA analogues: from supramolecular principles to biological properties". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 10 (4): 841–854. April 2002. doi:10.1016/S0968-0896(01)00348-0. PMID 11836090.

Pautan luar

Gambaran keseluruhan di Universiti Nebraska

[1] Smith AL (1997). Oxford dictionary of biochemistry and molecular biology. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. m/s. 43. ISBN 978-0-19-854768-6.

[2] "Basis for effective combination cancer chemotherapy with antimetabolites". Pharmacology & Therapeutics. 87 (2–3): 227–253. 2000. doi:10.1016/S0163-7258(00)00086-3. PMID 11008002.

[3] Antineoplastic Antimetabolites dalam Tajuk Subjek Perubatan (MeSH) di Perpustakaan Perubatan Negara AS

[MateraGomila2018-4] "Photoswitchable Antimetabolite for Targeted Photoactivated Chemotherapy". Journal of the American Chemical Society. 140 (46): 15764–15773. November 2018. doi:10.1021/jacs.8b08249. PMID 30346152. |hdl-access= requires |hdl= (bantuan)

[5] Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" Diarkibkan 2020-05-03 di Wayback Machine in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach Diarkibkan 2013-10-04 di Wayback Machine. 11 ed. 2008.

[Antimetabolites-6] Avendano C, Menendez CJ (2015). Medicinal Chemistry of Anticancer Drugs (ed. 2nd). Elsevier Science.

[7] Silverman RB (2004). The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action (ed. 2nd).

[NIH_National_Cancer_Institute-8] "Types of Chemotherapy Drugs". SEER Training Modules.

[American_Cancer_Society-9] "How Chemotherapy Drugs Work". American Cancer Society.

[MashitaKowada2019-10] "Light-Wavelength-Based Quantitative Control of Dihydrofolate Reductase Activity by Using a Photochromic Isostere of an Inhibitor". ChemBioChem. 20 (11): 1382–1386. June 2019. doi:10.1002/cbic.201800816. PMID 30656808.

[11] "National survey of antimetabolite use in glaucoma surgery in the United Kingdom". The British Journal of Ophthalmology. 88 (7): 873–876. July 2004. doi:10.1136/bjo.2003.034256. PMC 1772249. PMID 15205228.

[12] "Surgical Approaches and Antimetabolite Use in Dacryocystorhinostomy: A Meta-Analysis". Otolaryngology–Head and Neck Surgery. 129 (2): P205. August 1, 2003. doi:10.1016/S0194-5998(03)01253-1.

[13] "The use of antimetabolites as adjunctive therapy in the surgical treatment of pterygium". Clinical Ophthalmology. 6: 1849–1854. 2012. doi:10.2147/OPTH.S38388. PMC 3497463. PMID 23152665.

[A_Study_of_Antimetabolites-14] Woolley DW (March 1987). A Study of Antimetabolites. New York: John Wiley & Sons, Inc. ISBN 9780471960300.

[DNA_Analogues-15] "DNA analogues: from supramolecular principles to biological properties". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 10 (4): 841–854. April 2002. doi:10.1016/S0968-0896(01)00348-0. PMID 11836090.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]