MALT1
MALT1（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1）は、ヒトではMALT1遺伝子にコードされるタンパク質であり[5][6][7]、ヒトのパラカスパーゼである。
機能
[編集]マウスにおけるパラカスパーゼ遺伝子の遺伝的除去や生化学的研究では、パラカスパーゼがT細胞やB細胞の活性化に重要なタンパク質であることが示されている。また、転写因子NF-κBの活性化やインターロイキン-2（IL-2）の産生に重要な役割を果たす[8][9]。さらに、パラカスパーゼはマクロファージや樹状細胞におけるザイモサン受容体であるDectin-1によって媒介される自然免疫応答や、特定のGタンパク質共役受容体刺激に対する応答に関与していることが示されている[10]。
この遺伝子には、選択的スプライシングによる、異なるアイソフォームをコードする2種類の転写産物が発見されている[11]。
配列解析からは、パラカスパーゼはN末端のデスドメイン、2つの免疫グロブリン様ドメイン、カスパーゼ様ドメインを持つことが提唱されている[12]。デスドメインと免疫グロブリン様ドメインはBCL10への結合に関与している。下流のNF-κBシグナル伝達の活性化とプロテアーゼ活性は、BCL10/MALT1が活性化されたCARD-CCファミリータンパク質（CARD9、CARD10、CARD11、CARD14）へリクルートされ、CBM（CARD-CC/BCL10/MALT1）シグナル伝達複合体を形成した際に行われる。
パラカスパーゼはT細胞において、カスパーゼ様ドメインがプロテアーゼ活性を持つことが示されている。この活性にはCys464とHis414が重要である。メタカスパーゼと同様に、パラカスパーゼは基質をアルギニン残基の後で切断する。これまでにいくつかの基質が記載されている（下を参照）。BCL10はArg228の後で切断される。その結果C末端の5アミノ酸が除去されるが、この切断はT細胞のフィブロネクチンへの接着に重要である一方で、NF-κBの活性化やIL-2の産生には重要ではない。しかし、パラカスパーゼのタンパク質切断活性に対するペプチドベースの阻害剤（z-VRPR-fmk）を用いた実験では、プロテアーゼ活性はNF-κBの活性化とIL-2の産生の維持に必要であることが示されており、T細胞でのNF-κBの活性化にはパラカスパーゼの他の基質が関与していることが示唆される[13]。脱ユビキチン化酵素A20は、パラカスパーゼによって切断されることがヒトとマウスで示されている。切断を受けないA20変異体を発現する細胞もNF-κBを活性化することはできるが、A20のC末端またはN末端切断産物を発現する細胞は野生型のA20を発現する細胞よりも強力にNF-κBを活性化する。A20はNF-κBの阻害因子として記載されているため、このことはT細胞でのパラカスパーゼによるA20の切断が適切なNF-κBの活性化に必要であることを示唆している[14]。
プロテアーゼの基質
[編集]MALT1はパラカスパーゼファミリーに属し、プロテアーゼ活性を示す。MALT1の基質の多くが炎症応答の調節に関与しているため、MALT1のプロテアーゼ活性は治療標的としての関心が高まっている。現在知られている基質としては次のようなものがある。
- TNFAIP3（A20）[14]
- BCL10[13]
- CYLD[15]
- RELB[16]
- Regnase-1（MCPIP1）[17]
- Roquin-1、-2 [18]
- MALT1（自己分解）[19][20]
- HOIL1[21][22][23]
- N4BP1 [24]
- CARD10[25]
発がん性IAP2-MALT1融合タンパク質特異的な相互作用:
プロテアーゼ阻害剤
[編集]MALT1のプロテアーゼ活性は有望な治療標的であるため、さまざまなスクリーニングによってさまざまなタイプのプロテアーゼ阻害剤が発見されている[28]。MALT1のプロテアーゼ活性に対する薬剤の開発は、複数の製薬会社や独立した研究グループの間で活発な競争が行われている[29]。ペプチドベースの阻害剤としては、当初メタカスパーゼ阻害剤として発見されたVRPR-fmkのほか[13]、最適なペプチド配列（LVSR）に基づいたものやさらなる化学修飾が行われたペプチド阻害剤が開発されており、ヤンセンは現在このタイプの阻害剤の臨床試験を行っている[30]。また、メパジンやクロルプロマジンなどのフェノチアジン系化合物（神経・精神疾患に対して臨床利用されている）が、MALT1のプロテアーゼ活性のアロステリック阻害剤となることが発見されている[31][32]。ビペリデンはフェノチアジン系化合物と同様にMALT1プロテアーゼ阻害剤として作用し、膵臓がんに対して有望な結果を示している[33]。分子モデリングによるアプローチからは、活性部位に対する低分子阻害剤MI-2が開発されている[34]。さらに、β-ラパコン（β-lapachone）のアナログがMALT1プロテアーゼ阻害剤として同定されている[35]。キノリン・チアゾロピリジン系のアロステリック阻害剤はマウスの疾患モデルで機能することが示されている[36]。Dictyosporium属の菌類の二次代謝産物（oxepinochromenones）は、MALT1プロテアーゼ阻害活性を示す[37]。ノバルティスはピラゾロピリミジン誘導体のMALT1プロテアーゼ阻害剤の開発を行っている[38][39]。また、VIB（Vlaams Instituut voor Biotechnologie）とそのスピンオフのCD3（Centre for Drug Design and Discovery）[40][41]、アストラゼネカ[40][42]、Lupinとアッヴィ[43]もMALT1プロテアーゼ阻害剤の開発を行っている。コーディア・セラピューティクス（Chordia therapeutics）は2020年にMALT1プロテアーゼ阻害剤の臨床試験を開始する[44]
出典
[編集]- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000172175 - Ensembl, May 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032688 - Ensembl, May 2017
- ^ Human PubMed Reference:
- ^ Mouse PubMed Reference:
- ^ “The apoptosis inhibitor gene API2 and a novel 18q gene, MLT, are recurrently rearranged in the t(11;18)(q21;q21) associated with mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas”. Blood 93 (11): 3601–9. (June 1999). doi:10.1182/blood.V93.11.3601. PMID 10339464.
- ^ “Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma of the rectum with chromosomal translocation of the t(11;18)(q21;q21) and an additional aberration of trisomy 3”. Am J Gastroenterol 94 (7): 1951–4. (July 1999). PMID 10406266.
- ^ “A novel gene, MALT1 at 18q21, is involved in t(11;18) (q21;q21) found in low-grade B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue”. Oncogene 18 (42): 5785–94. (November 1999). doi:10.1038/sj.onc.1203018. PMID 10523859.
- ^ “Regulation of NF-kappaB-dependent lymphocyte activation and development by paracaspase”. Science 302 (5650): 1581–4. (2003). Bibcode: 2003Sci...302.1581R. doi:10.1126/science.1090769. PMID 14576442.
- ^ “Differential requirement for Malt1 in T and B cell antigen receptor signaling”. Immunity 19 (5): 749–58. (2003). doi:10.1016/S1074-7613(03)00293-0. PMID 14614861.
- ^ “CARD-Bcl10-Malt1 signalosomes: missing link to NF-kappaB”. Sci STKE 2007 (384): pe21. (2007). doi:10.1126/stke.3842007pe21. PMID 17473310.
- ^ “Entrez Gene: MALT1 mucosa associated lymphoid tissue lymphoma translocation gene 1”. 2021年12月17日閲覧。
- ^ “Identification of paracaspases and metacaspases: two ancient families of caspase-like proteins, one of which plays a key role in MALT lymphoma”. Mol. Cell 6 (4): 961–7. (October 2000). doi:10.1016/S1097-2765(05)00086-9. PMID 11090634.
- ^ a b c “The proteolytic activity of the paracaspase MALT1 is key in T cell activation.”. Nature Immunology 9 (3): 272–81. (2008). doi:10.1038/ni1568. PMID 18264101.
- ^ a b “T cell antigen receptor stimulation induces MALT1 paracaspase-mediated cleavage of the NF-kappaB inhibitor A20.”. Nature Immunology 9 (3): 263–71. (2008). doi:10.1038/ni1561. PMID 18223652.
- ^ “T-cell receptor-induced JNK activation requires proteolytic inactivation of CYLD by MALT1.”. EMBO J. 30 (4): 1742–52. (2011). doi:10.1038/emboj.2011.85. PMC 3101995. PMID 21448133.
- ^ “Malt1-dependent RelB cleavage promotes canonical NF-kappaB activation in lymphocytes and lymphoma cell lines.”. Proc Natl Acad Sci U S A 108 (35): 14596–601. (2011). Bibcode: 2011PNAS..10814596H. doi:10.1073/pnas.1105020108. PMC 3167514. PMID 21873235.
- ^ “Malt1-induced cleavage of regnase-1 in CD4( ) helper T cells regulates immune activation.”. Cell 153 (5): 1036–49. (2013). doi:10.1016/j.cell.2013.04.034. PMID 23706741.
- ^ “Cleavage of roquin and regnase-1 by the paracaspase MALT1 releases their cooperatively repressed targets to promote T(H)17 differentiation.”. Nat Immunol 15 (11): 1079–89. (2014). doi:10.1038/ni.3008. PMID 25282160.
- ^ “MALT1 auto-proteolysis is essential for NF-κB-dependent gene transcription in activated lymphocytes.”. PLOS ONE 9 (8): e103774. (2014). Bibcode: 2014PLoSO...9j3774B. doi:10.1371/journal.pone.0103774. PMC 4126661. PMID 25105596.
- ^ “Two Antagonistic MALT1 Auto-Cleavage Mechanisms Reveal a Role for TRAF6 to Unleash MALT1 Activation”. PLOS ONE 12 (1): e0169026. (2017). Bibcode: 2017PLoSO..1269026G. doi:10.1371/journal.pone.0169026. PMC 5214165. PMID 28052131.
- ^ “The paracaspase MALT1 cleaves HOIL1 reducing linear ubiquitination by LUBAC to dampen lymphocyte NF-κB signalling.”. Nat. Commun. 6: 8777. (2015). Bibcode: 2015NatCo...6.8777K. doi:10.1038/ncomms9777. PMC 4659944. PMID 26525107.
- ^ “MALT1 cleaves the E3 ubiquitin ligase HOIL-1 in activated T cells, generating a dominant negative inhibitor of LUBAC-induced NF-κB signaling.”. FEBS J. 283 (3): 403–12. (2015). doi:10.1111/febs.13597. PMID 26573773.
- ^ “The paracaspase MALT1 cleaves the LUBAC subunit HOIL1 during antigen receptor signaling”. Journal of Cell Science 129 (9): 1775–80. (May 2016). doi:10.1242/jcs.185025. PMID 27006117.
- ^ “N4BP1 restricts HIV-1 and its inactivation by MALT1 promotes viral reactivation”. Nature Microbiology 4 (9): 1532–1544. (May 2019). doi:10.1038/s41564-019-0460-3. hdl:2433/244207. PMID 31133753.
- ^ Israël L, Glück A, Berger M, Coral M, Ceci M, Unterreiner A (2021). “CARD10 cleavage by MALT1 restricts lung carcinoma growth in vivo.”. Oncogenesis 10 (4): 32. doi:10.1038/s41389-021-00321-2. PMC 8024357. PMID 33824280.
- ^ “Cleavage of NIK by the API2-MALT1 fusion oncoprotein leads to noncanonical NF-kappaB activation.”. Science 331 (6016): 468–72. (2011). Bibcode: 2011Sci...331..468R. doi:10.1126/science.1198946. PMC 3124150. PMID 21273489.
- ^ “Conversion of the LIMA1 tumour suppressor into an oncogenic LMO-like protein by API2-MALT1 in MALT lymphoma.”. Nat. Commun. 6 (5908): 5908. (2015). Bibcode: 2015NatCo...6.5908N. doi:10.1038/ncomms6908. PMID 25569716.
- ^ “Targeting MALT1 Proteolytic Activity in Immunity, Inflammation and Disease: Good or Bad?”. Trends in Molecular Medicine 22 (2): 135–150. (February 2016). doi:10.1016/j.molmed.2015.12.004. PMID 26787500.
- ^ Hamp I, O'Neill TJ, Plettenburg O, Krappmann D (2021). “A patent review of MALT1 inhibitors (2013-present).”. Expert Opin Ther Pat: 1–18. doi:10.1080/13543776.2021.1951703. PMID 34214002.
- ^ 臨床試験番号 NCT03900598 研究名 "A Study of JNJ-67856633 in Participants With Non-Hodgkin's Lymphoma (NHL) and Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)" - ClinicalTrials.gov
- ^ “Pharmacologic inhibition of MALT1 protease by phenothiazines as a therapeutic approach for the treatment of aggressive ABC-DLBCL”. Cancer Cell 22 (6): 825–37. (December 2012). doi:10.1016/j.ccr.2012.11.002. PMID 23238017.
- ^ “Control of the Endo-Lysosome Homeostasis by the Paracaspase MALT1 regulates Glioma Cell Survival”. bioRxiv: 582221. (2019-01-01). doi:10.1101/582221.
- ^ Konczalla, Leonie; Perez, Daniel R.; Wenzel, Nadine; Wolters-Eisfeld, Gerrit; Klemp, Clarissa; Lüddeke, Johanna; Wolski, Annika; Landschulze, Dirk et al. (2019-07-10). “Biperiden and Mepazine effectively inhibit MALT1 activity and tumor growth in pancreatic cancer”. International Journal of Cancer 146 (6): 1618–1630. doi:10.1002/ijc.32567. ISSN 1097-0215. PMID 31291468.
- ^ “MALT1 small molecule inhibitors specifically suppress ABC-DLBCL in vitro and in vivo”. Cancer Cell 22 (6): 812–24. (December 2012). doi:10.1016/j.ccr.2012.11.003. PMC 3984478. PMID 23238016.
- ^ “Identification of β-Lapachone Analogs as Novel MALT1 Inhibitors To Treat an Aggressive Subtype of Diffuse Large B-Cell Lymphoma”. Journal of Medicinal Chemistry 58 (21): 8491–502. (November 2015). doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01415. PMID 26496175.
- ^ “Quinoline and thiazolopyridine allosteric inhibitors of MALT1”. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 29 (14): 1694–1698. (May 2019). doi:10.1016/j.bmcl.2019.05.040. PMID 31129051.
- ^ “Secondary Metabolites from the Fungus Dictyosporium sp. and Their MALT1 Inhibitory Activities”. Journal of Natural Products 82 (1): 154–162. (January 2019). doi:10.1021/acs.jnatprod.8b00871. PMC 7462088. PMID 30600998.
- ^ “The T-cell fingerprint of MALT1 paracaspase revealed by selective inhibition”. Immunology and Cell Biology 96 (1): 81–99. (January 2018). doi:10.1111/imcb.1018. PMID 29386307.
- ^ “An allosteric MALT1 inhibitor is a molecular corrector rescuing function in an immunodeficient patient”. Nature Chemical Biology 15 (3): 304–313. (March 2019). doi:10.1038/s41589-018-0222-1. PMID 30692685.
- ^ a b Cain, Chris (2014-02-06). “Germinating MALT1”. SciBX: Science-Business EXchange 7 (5): 133. doi:10.1038/scibx.2014.133.
- ^ “VIB, CD3 and Galapagos NV enter license deal for the development of MALT1 inhibitors”. Science|Business. 2019年5月31日閲覧。
- ^ “Discovery and optimization of cyclohexane-1,4-diamines as allosteric MALT1 inhibitors”. European Journal of Medicinal Chemistry 227: 113925. (October 2021). doi:10.1016/j.ejmech.2021.113925. PMID 34742013.
- ^ “India's first-in-class MALT1 blocker deal”. Nature Biotechnology 37 (2): 112. (2019-02-04). doi:10.1038/s41587-019-0026-1. PMID 30718871.
- ^ “Chordia Therapeutics Raises Approximately 27 million USD in Series B Financing” (2019年3月29日). 2019年5月31日閲覧。
関連文献
[編集]- “Genetic alterations underlying the pathogenesis of MALT lymphoma.”. Hematol. J. 3 (1): 10–3. (2003). doi:10.1038/sj.thj.6200146. PMID 11960389.