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チオリダジン

チオリダジン（Thioridazine）は、フェノチアジン系の第一世代抗精神病薬であり、以前は統合失調症などの精神病の治療に広く用いられていた。重篤な不整脈を誘発したため、先発品は2005年に全世界で販売中止となった。しかし、米国では現在もジェネリック医薬品が販売されている[1]。

チオリダジン
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
Drugs.com
MedlinePlus a682119
ライセンス US Daily Med:リンク
胎児危険度分類
  • AU: C
  • US: N
法的規制
  • Withdrawn by the manufacturer worldwide;[1] generic formulations are still available by prescription
薬物動態データ
生物学的利用能Incomplete
代謝Hepatic (at least partly mediated by CYP2D6)
半減期21–24 hours[2]
排泄Feces
データベースID
CAS番号
 50-52-2 チェック
ATCコード N05AC02 (WHO)
PubChem CID: 5452
IUPHAR/BPS（英語版） 100
DrugBank DB00679 チェック
ChemSpider 5253 チェック
UNII N3D6TG58NI チェック
KEGG D00373  チェック
ChEBI CHEBI:9566 チェック
ChEMBL CHEMBL479 チェック
化学的データ
化学式C21H26N2S2
分子量370.57 g·mol−1
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効能・効果

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日本での効能・効果は、下記の3項目であった[3]。

  • 統合失調症
  • 神経症における不安・緊張・抑うつおよび興奮
  • 次における不安・焦燥・興奮・多動 - うつ病、精神薄弱、老年精神病

重篤な不整脈を引き起こすことから、世界中で自主的に製造中止となった[1][4][5][6]。

主に統合失調症の治療に用いられていた[7]。また、認知症患者に見られるさまざまな精神症状の治療においても一定の成果があったが[8]、チオリダジンを含む抗精神病薬の認知症患者に対する継続的使用は非推奨だった[9]。

副作用

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用量依存的にQTc間隔を延長する[10]。多くの第一世代抗精神病薬に比べ、錐体外路系の副作用が著しく少ない[11][12]。クロルプロマジンと比べ鎮静作用が弱いが、抗コリン作用が強く低血圧や心毒性の発現率が高いことも特徴である[13]。他の抗精神病薬に比べ起立性低血圧を引き起こす可能性が比較的高いことも知られている。他の第一世代抗精神病薬と同様に、プロラクチンを上昇させる可能性が高いとされている。体重増加を引き起こすリスクは中程度である[14]。他の抗精神病薬と同様に、遅発性ジスキネジア[注 2]や悪性症候群（抗精神病薬の致命的副作用）の症例と関連している[10]。無顆粒球症、白血球減少症、好中球減少症などの血液異常が生じる可能性がある[10]。他の定型抗精神病薬と同様に網膜変性症との関連が指摘されており[15]、長年の使用により網膜色素異常を引き起こす[16]。稀ではあるが、臨床的に顕著な急性胆汁性肝障害と関連している[17]。

代謝

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鏡像異性体を持つラセミ化合物である。Eapらによれば、どちらの異性体もCYP2D6によってチオリダジン-2-スルホキシド（メソリダジン（英語版））[18]またはチオリダジン-5-スルホキシドに代謝される[19]。メソリダジンはさらにスルホリダジン（英語版）に代謝される[20]。チオリダジンはCYP1A2およびCYP3A4の阻害剤となる[21]。

歴史

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日本では1962年2月に承認された[22]。2005年6月に米国・欧州などで販売中止された[1][4]。日本でも2005年12月に販売中止となった[23]。

抗微生物活性

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超多剤耐性結核菌を殺菌し[24][25]、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌をβ-ラクタム系抗生物質に感受性にすることが知られている[26][27]。抗生物質活性の作用機序として、細菌の排出（英語版）ポンプの阻害が考えられている。β-ラクタム系抗生物質耐性は抗生物質を破壊する酵素であるβ-ラクタマーゼの分泌に起因するため、この分泌を阻害すれば抗生物質は効果を発揮できる[25]。また、肉芽腫性アメーバ性脳炎（英語版）において、従来の抗アメーバ薬（英語版）との併用による治療に成功している[28]。

脚注

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  1. ^ 多くの場合、顔面の筋肉の動き
  2. ^ ゆっくりとした、反復的な、目的のない、不随意な動き[注 1]を特徴とする、多くの場合、永続的な神経学的障害であり、通常、抗精神病薬、特にチオリダジンのような第一世代（定型）抗精神病薬による長年の継続的な治療によってもたらされる。

参考資料

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  1. ^ a b c d “SHARED CARE PROTOCOL Thioridazine”. NHS Lothian Joint Formulary (March 2012). 18 May 2015時点のオリジナルよりアーカイブ。2021年11月26日閲覧。
  2. ^ Shvartsburd, A; Sajadi, C; Morton, V; Mirabi, M; Gordon, J; Smith, RC (August 1984). “Blood levels of haloperidol and thioridazine during maintenance neuroleptic treatment of schizophrenic outpatients”. Journal of Clinical Psychopharmacology 4 (4): 194–198. doi:10.1097/00004714-198408000-00004. PMID 6470190. 
  3. ^ “塩酸チオリダジン”. www.interq.or.jp. 2021年11月26日閲覧。
  4. ^ a b Purhonen, M; Koponen, H; Tiihonen, J; Tanskanen, A (November 2012). “Outcome of patients after market withdrawal of thioridazine: A retrospective analysis in a nationwide cohort”. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 21 (11): 1227–1231. doi:10.1002/pds.3346. PMID 22941581. 
  5. ^ “WHO Pharmaceuticals Newsletter 2005, No. 04: REGULATORY MATTERS: Thioridazine - Sale discontinued in Canada”. Essential Medicines and Health Products Information Portal (World Health Organization) 4 (2): p. 5. (2005年). http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js8119e/1.12.html 28 October 2013閲覧。 
  6. ^ “Withdrawal of thioridazine”. Australian Prescriber 30 (3): 82. (June 2007). http://www.australianprescriber.com/magazine/30/3/article/891.pdf. 
  7. ^ Brunton, L. L.; Chabner, B.; Knollmann, B. C., eds (2011). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (12th ed.). New York: McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-162442-8 
  8. ^ Kirchner, V; Kelly, CA; Harvey, RJ (2001). “Thioridazine for dementia”. The Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD000464. doi:10.1002/14651858.CD000464. PMC 7034526. PMID 11686961. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7034526/. 
  9. ^ Declercq T (Mar 2013). “Withdrawal versus continuation of chronic antipsychotic drugs for behavioural and psychological symptoms in older people with dementia”. Cochrane Database Syst Rev 3 (3): CD007726. doi:10.1002/14651858.CD007726.pub2. hdl:1854/LU-3109108. PMID 23543555. https://espace.library.uq.edu.au/view/UQ:296637/UQ296637_OA.pdf. 
  10. ^ a b c “THIORIDAZINE HYDROCHLORIDE tablet, film coated [Mutual Pharmaceutical]”. DailyMed. Mutual Pharmaceutical (September 2010). 28 October 2013閲覧。
  11. ^ Fenton, M; Rathbone, J; Reilly, J; Sultana, A (July 2007). “Thioridazine for schizophrenia”. The Cochrane Database of Systematic Reviews (3): CD001944. doi:10.1002/14651858.CD001944.pub2. PMC 6718212. PMID 17636691. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6718212/. 
  12. ^ Keks, N.; McGrath, J.; Lambert, T.; Catts, S.; Vaddadi, K.; Burrows, G.; Varghese, F.; George, T. et al. (1994-11). “The Australian multicentre double-blind comparative study of remoxipride and thioridazine in schizophrenia” (英語). Acta Psychiatrica Scandinavica 90 (5): 358–365. doi:10.1111/j.1600-0447.1994.tb01607.x. ISSN 0001-690X. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1600-0447.1994.tb01607.x. 
  13. ^ “Martindale: The Complete Drug Reference”. Medicines Complete. The Pharmaceutical Press (18 August 2010). 28 October 2013閲覧。
  14. ^ “Selected adverse effects of antipsychotic medications for schizophrenia”. UpToDate. Wolters Kluwer Health. 24 October 2013閲覧。
  15. ^ Fornaro, P; Calabria, G; Corallo, G; Picotti, GB (July 2002). “Pathogenesis of degenerative retinopathies induced by thioridazine and other antipsychotics: a dopamine hypothesis”. Documenta Ophthalmologica 105 (1): 41–49. doi:10.1023/A:1015768114192. PMID 12152801. 
  16. ^ Scott, Alfred W. (1963-12-01). “Retinal Pigmentation in a Patient Receiving Thioridazine” (英語). Archives of Ophthalmology 70 (6): 775–778. doi:10.1001/archopht.1963.00960050777009. ISSN 0003-9950. PMID 14065014. https://jamanetwork.com/journals/jamaophthalmology/fullarticle/627402. 
  17. ^ “Thioridazine”. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. (2012). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/n/livertox/Thioridazine/ 
  18. ^ PubChem Substance Summary: Mesoridazine National Center for Biotechnology Information.
  19. ^ “Plasma levels of the enantiomers of thioridazine, thioridazine 2-sulfoxide, thioridazine 2-sulfone, and thioridazine 5-sulfoxide in poor and extensive metabolizers of dextromethorphan and mephenytoin”. Clinical Pharmacology & Therapeutics 59 (3): 322–31. (Mar 1996). doi:10.1016/S0009-9236(96)80010-5. PMID 8653995. 
  20. ^ PubChem Substance Summary: Sulforidazine National Center for Biotechnology Information.
  21. ^ Daniel WA, Syrek M, Ryłko Z, Kot M (2001). “Effects of phenothiazine neuroleptics on the rate of caffeine demethylation and hydroxylation in the rat liver”. Pol J Pharmacol 53 (6): 615–21. PMID 11985335. http://www.if-pan.krakow.pl/pjp/pdf/2001/6_615.pdf. 
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  23. ^ “DI月報 No. 220”. 山口大学. 2021年11月26日閲覧。
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  25. ^ a b Amaral, L; Viveiros, M (May 2012). “Why thioridazine in combination with antibiotics cures extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis infections”. International Journal of Antimicrobial Agents 39 (5): 376–380. doi:10.1016/j.ijantimicag.2012.01.012. PMID 22445204. 
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  27. ^ Thorsing, M; Klitgaard, JK; Atilano, ML; Skov, MN; Kolmos, HJ; Filipe, SR; Kallipolitis, BH (May 2013). “Thioridazine Induces Major Changes in Global Gene Expression and Cell Wall Composition in Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus USA300”. PLOS ONE 8 (5): e64518. Bibcode: 2013PLoSO...864518T. doi:10.1371/journal.pone.0064518. PMC 3656896. PMID 23691239. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3656896/. 
  28. ^ Deetz, Thomas R., et al. (2003). “Successful treatment of Balamuthia amoebic encephalitis: presentation of 2 cases”. Clinical infectious diseases 37 (10): 1304-1312. doi:10.1086/379020. 

関連資料

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外部リンク

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