オーロラAキナーゼ

AURKA
PDBに登録されている構造
PDB	オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧
	4UZH, 1MQ4, 1MUO, 1OL5, 1OL6, 1OL7, 2BMC, 2C6D, 2C6E, 2DWB, 2J4Z, 2J50, 2NP8, 2W1C, 2W1D, 2W1E, 2W1F, 2W1G, 2WQE, 2WTV, 2WTW, 2X6D, 2X6E, 2X81, 2XNE, 2XNG, 2XRU, 3COH, 3E5A, 3EFW, 3FDN, 3H0Y, 3H0Z, 3H10, 3HA6, 3K5U, 3LAU, 3M11, 3MYG, 3NRM, 3O50, 3O51, 3P9J, 3QBN, 3R21, 3R22, 3UNZ, 3UO4, 3UO5, 3UO6, 3UOD, 3UOH, 3UOJ, 3UOK, 3UOL, 3UP2, 3UP7, 3VAP, 3W10, 3W16, 3W18, 3W2C, 4B0G, 4BN1, 4BYI, 4BYJ, 4C3P, 4C3R, 4CEG, 4DEA, 4DEB, 4DED, 4DEE, 4DHF, 4J8M, 4J8N, 4JAI, 4JAJ, 4JBO, 4JBP, 4JBQ, 4O0S, 4O0U, 4O0W, 4PRJ, 4UYN, 4UZD, 4UTD, 5AAD, 5AAE, 5AAF, 5AAG, 5EW9, 5DR9, 5DPV, 5DN3, 5DRD, 5L8J, 4ZS0, 5DR6
識別子
記号	AURKA, AIK, ARK1, AURA, AURORA2, BTAK, PPP1R47, STK15, STK6, STK7, aurora kinase A
外部ID	OMIM: 603072 MGI: 894678 HomoloGene: 2670 GeneCards: AURKA
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	20番染色体 (ヒト)
終点	56,392,337 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	2番染色体 (マウス)
終点	172,212,455 bp
RNA発現パターン
	; ;
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• トランスフェラーゼ活性; • ヌクレオチド結合; • キナーゼ活性; • 血漿タンパク結合; • protein serine/threonine/tyrosine kinase activity; • ATP binding; • プロテインキナーゼ結合; • ubiquitin protein ligase binding; • protein serine/threonine kinase activity; • histone serine kinase activity; • protein kinase activity; • protein heterodimerization activity;
細胞の構成要素	• 細胞質; • germinal vesicle; • cell projection; • spindle pole; • microtubule cytoskeleton; • meiotic spindle; • spindle pole centrosome; • 繊毛; • 微小管形成中心; • chromosome passenger complex; • midbody; • spindle microtubule; • spindle midzone; • perinuclear region of cytoplasm; • 軸索小丘; • pronucleus; • 中心小体; • mitotic spindle; • 細胞骨格; • 細胞核; • 微小管; • 中心体; • 核質; • 紡錘体; • 細胞質基質; • mitotic spindle pole;
生物学的プロセス	• regulation of cytokinesis; • タンパク質安定性の制御; • リン酸化; • positive regulation of oocyte maturation; • centrosome localization; • negative regulation of apoptotic process; • negative regulation of protein binding; • neuron projection extension; • 細胞分裂; • regulation of centrosome cycle; • cell projection organization; • G2/M transition of mitotic cell cycle; • meiotic spindle organization; • mitotic centrosome separation; • 自己リン酸化; • anaphase-promoting complex-dependent catabolic process; • protein localization to centrosome; • 細胞周期; • anterior/posterior axis specification; • positive regulation of mitotic nuclear division; • spindle assembly involved in female meiosis I; • positive regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process; • microtubule cytoskeleton organization; • regulation of signal transduction by p53 class mediator; • spindle organization; • DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator resulting in cell cycle arrest; • mitotic spindle organization; • タンパク質リン酸化; • response to wounding; • negative regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle; • liver regeneration; • 減数分裂; • 体細胞分裂; • centrosome cycle; • regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle; • ubiquitin-dependent protein catabolic process;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	6790
	20878
	ENSG00000087586
	ENSMUSG00000027496
	O14965
	P97477
NM_003600; NM_198433; NM_198434; NM_198435; NM_198436;
	NM_198437; NM_001323303; NM_001323304; NM_001323305
	NM_011497; NM_001291185
NP_001310232; NP_001310233; NP_001310234; NP_003591; NP_940835;
	NP_940836; NP_940837; NP_940838; NP_940839
	NP_001278114; NP_035627
	ウィキデータ
閲覧/編集ヒト	閲覧/編集マウス

オーロラAキナーゼまたはオーロラキナーゼA（オーロラA、英: Aurora kinase A、Aurora A）は、ヒトではAURKA遺伝子にコードされる酵素である^[5]^[6]。Serine/threonine-protein kinase 6という名称でも知られる。

オーロラAはセリン/スレオニンキナーゼファミリーのメンバーである。正常な細胞増殖には、有糸分裂と減数分裂の過程においてオーロラAが適切に機能することが必要不可欠である。オーロラAは1つまたは複数箇所のリン酸化によって活性化され^[7]、その活性は細胞周期のG₂期からM期への移行時にピークに達する^[8]。

発見

オーロラキナーゼは1990年にツメガエルXenpopusの卵のcDNAのスクリーニングから同定された^[7]。発見されたキナーゼEg2が、現在ではオーロラAと呼ばれている^[9]。しかし、オーロラAの減数分裂や有糸分裂における重要性が認識されたのは1998年になってからであった^[7]。

オーロラキナーゼファミリー

ヒトのゲノムには、オーロラA、オーロラB、オーロラCの3つのオーロラキナーゼファミリーのメンバーがコードされている。一方、ツメガエルXenopus、ショウジョウバエDrosophila、線虫Caenorhabditis elegansのゲノムにはオーロラAとオーロラBのオルソログのみが存在する^[7]。

研究が行われているすべての種において、オーロラキナーゼは有糸分裂のさまざまな段階で中心体に局在している^[7]^[9]。ファミリーのメンバーには、高度に保存されたC末端の触媒ドメインが存在する。一方、N末端ドメインはそのサイズや配列に大きな多様性が存在する^[9]。

オーロラAとオーロラBは有糸分裂で重要な役割を果たす。オーロラAは中心体の成熟や分離と関係しており、紡錘体の組み立てや安定性を調節している^[8]。オーロラBは染色体パッセンジャー複合体（chromosome passenger complex）のタンパク質で、染色体分離（英語版）や細胞質分裂を調節している^[10]^[11]。

オーロラCが染色体パッセンジャー複合体のタンパク質である可能性を示唆する証拠が得られているが^[12]、その機能は未解明である。

局在

オーロラAはG₁期の末とS期の初めに中心体に隣接して局在する。細胞周期が進行すると、オーロラAの濃度は上昇し、紡錘体極やそこに隣接する紡錘体微小管と結合する。オーロラAは終期まで紡錘体に結合したままである^[7]。有糸分裂の終了直前に、オーロラAは紡錘体の中心部mid-zoneと呼ばれる領域に再局在する^[13]。

有糸分裂

有糸分裂の間、紡錘体は微小管を用いて母中心体と娘中心体を結びつけるように組み立てられる。形成された紡錘体はその後、新たな2つの娘細胞への姉妹染色体の分離を推し進める。オーロラAは紡錘体が正しく形成されるために重要であり、紡錘体の形成に重要ないくつかの異なるタンパク質のリクルートに必要である。こうしたオーロラAの標的タンパク質には、中心体微小管を安定化する微小管結合タンパク質であるTACCや、二極型の紡錘体の形成に関与するモータータンパク質であるキネシン5がある^[7]。中心体微小管の重合の基礎をなす構造であるγ-チューブリンも、オーロラAによってリクルートされる。オーロラAが存在しない場合、γ-チューブリンの蓄積量は正常な中心体で終期に移行する前にリクルートされる量よりも少なくなる。γ-チューブリンが欠乏していても細胞周期は継続されるが、中心体が完全に成熟することはなく、星状体微小管は通常よりも少なくなる^[8]。

さらに、オーロラAは紡錘体が形成された後の中心体の適切な分離にも必要である。オーロラAが存在しない場合、その影響は生物種に依存するが、紡錘体の分離が全く起こらないか、分離を開始するものの自身と再結合することとなる^[8]。前者のケースとなるツメガエルXenopusでは、オーロラAはキナーゼNek2（英語版）と協働して中心体を結び付けている構造を解体することが示唆されている。そのため、オーロラAが適切に発現していない場合、中心体は分離することができない^[13]。

また、オーロラAは前中期の間の染色体の適切な組織化と整列を保証している。オーロラAはキネトコアと紡錘体微小管との相互作用に直接関与する。オーロラAはオーロラBと協働してこのタスクを完了すると想定されている。オーロラAが存在しない場合、通常は適切なキネトコア-微小管間結合がなされた場合には消失する、Mad2タンパク質が中期の間も存在し続ける^[13]。

さらに、オーロラAは細胞質分裂の完了に寄与し、有糸分裂の終結の調整を補助している。細胞質分裂は、親細胞の細胞質が2つの娘細胞に分割される過程である。細胞質分裂の間、母中心小体は分裂中の細胞の中央体（midbody）に移動し、中心部の微小管を中央体から放出させる。この放出によって、有糸分裂は完了する。オーロラAが細胞質分裂を助ける正確な機構は不明であるが、有糸分裂の完了直前に中央体に再局在化することは十分に裏付けられている^[13]。

興味深いことに、RNAiによるオーロラAの欠失は、生物種や細胞種によって異なる変異体表現型を引き起こす^[13]。例えば、C. elegansでのオーロラAの欠失は、中心体の分離の直後に迅速に星状体（英語版）の崩壊を引き起こす。Xenopusでは、欠失によって紡錘体は形成されなくなる^[8]。Drosophilaでは、オーロラAを持たないハエでも効率的な紡錘体形成と分離が起こるが、星状体微小管は矮小化する。こうした観察からは、オーロラAのオルソログは多くの異なる種に存在しているが、その役割は類似しているもののそれぞれ少しずつ異なるものである可能性が示唆される^[13]。

減数分裂

オーロラAによるリン酸化は、MAPキナーゼキナーゼキナーゼタンパク質MOS（英語版）などのmRNAに対する細胞質でのポリアデニル化と翻訳を指示する。MOSはXenopusの卵母細胞の減数分裂の完了に重要なタンパク質である^[9]。第一減数分裂中期に先立って、オーロラAはMOSの合成を誘導する。MOSタンパク質は閾値を越えるまで蓄積し、その後MAPキナーゼリン酸化カスケードの伝達を行う。このシグナルはキナーゼRSKを活性化し、RSKはMyt1と結合する。RSKと複合体を形成したMyt1はCdc2を阻害することができなくなる。その結果、Cdc2によって減数分裂の開始が許可される^[7]。同様のオーロラA依存的過程によって、減数第一分裂から第二分裂への移行も調節されている。

さらに、オーロラAは減数分裂の進行中に二相性の活性化パターンを示すことが観察されている。オーロラAの活性化の変動または位相の変化は、p13^SUC1結合プロテインキナーゼとのポジティブフィードバック機構に依存している^[9]。

臨床的意義

オーロラAの調節異常はがんの発生頻度の高さと関係している。例えば、ある研究ではオーロラAの過剰発現は乳がんの浸潤性組織増殖の94%でみられるが、周囲の健康な組織ではオーロラAの発現レベルは正常であることが示されている^[7]。オーロラAはアグレッシブな前立腺がん細胞の上皮間葉転換と神経内分泌分化転換に関与していることも示されている^[14]。

オーロラAは細胞質分裂の完了に必要であるため、オーロラAの調節異常はがんにつながる可能性がある。細胞がDNA複製と有糸分裂を開始したものの2つの別個の細胞へ分裂することができない場合、その細胞は正常よりも多くの染色体を含む異数体細胞となる。異数性は多くの癌性腫瘍が持つ形質である^[13]。通常は、オーロラAの発現レベルはがん抑制因子であるp53によって抑制されている^[7]。

オーロラAの遺伝子を含む染色体領域20q13の変異は、一般的に予後が悪いとみなされている^[7]。

肺がんに対する2つの抗がん剤オシメルチニブとロシレチニブ（英語版）は変異型EGFRを遮断することによって機能し、初期には癌性腫瘍に有効であるが、腫瘍は発現パターンの変化を起こし、オーロラAを活性化することで再び癌性増殖を起こすようになる。2018年の研究では、EGFRとオーロラキナーゼの双方を標的とすることで薬剤抵抗性腫瘍の出現が防がれることが報告されている^[15]。

相互作用

オーロラキナーゼAは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

出典

^ ^a ^b ^c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000087586 - Ensembl, May 2017
^ ^a ^b ^c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000027496 - Ensembl, May 2017
^ Human PubMed Reference:
^ Mouse PubMed Reference:
^ “A putative serine/threonine kinase encoding gene BTAK on chromosome 20q13 is amplified and overexpressed in human breast cancer cell lines”. Oncogene 14 (18): 2195–200. (May 1997). doi:10.1038/sj.onc.1201065. PMID 9174055.
^ “Tumour amplified kinase STK15/BTAK induces centrosome amplification, aneuploidy and transformation”. Nat. Genet. 20 (2): 189–93. (October 1998). doi:10.1038/2496. PMID 9771714.
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k Crane, Richard; Gadea, Bedrick; Littlepage, Laurie; Wu, Hua; Ruderman, Joan V. (2004-04). “Aurora A, meiosis and mitosis”. Biology of the Cell 96 (3): 215–229. doi:10.1016/j.biolcel.2003.09.008. ISSN 0248-4900. PMID 15182704.
^ ^a ^b ^c ^d ^e “Aurora-A kinase is required for centrosome maturation in Caenorhabditis elegans”. J. Cell Biol. 155 (7): 1109–16. (December 2001). doi:10.1083/jcb.200108051. PMC 2199344. PMID 11748251.
^ ^a ^b ^c ^d ^e “Biphasic activation of Aurora-A kinase during the meiosis I- meiosis II transition in Xenopus oocytes”. Mol. Cell. Biol. 23 (5): 1703–16. (March 2003). doi:10.1128/MCB.23.5.1703-1716.2003. PMC 151708. PMID 12588989.
^ Rogers, Eric; Bishop, John D.; Waddle, James A.; Schumacher, Jill M.; Lin, Rueyling (2002-04-15). “The aurora kinase AIR-2 functions in the release of chromosome cohesion in Caenorhabditis elegans meiosis”. The Journal of Cell Biology 157 (2): 219–229. doi:10.1083/jcb.200110045. ISSN 0021-9525. PMC 1855215. PMID 11940606.
^ Terada, Y.; Tatsuka, M.; Suzuki, F.; Yasuda, Y.; Fujita, S.; Otsu, M. (1998-02-02). “AIM-1: a mammalian midbody-associated protein required for cytokinesis”. The EMBO journal 17 (3): 667–676. doi:10.1093/emboj/17.3.667. ISSN 0261-4189. PMC 1170416. PMID 9450992.
^ Sasai, Kaori; Katayama, Hiroshi; Stenoien, David L.; Fujii, Satoshi; Honda, Reiko; Kimura, Masashi; Okano, Yukio; Tatsuka, Masaaki et al. (2004-12). “Aurora-C kinase is a novel chromosomal passenger protein that can complement Aurora-B kinase function in mitotic cells”. Cell Motility and the Cytoskeleton 59 (4): 249–263. doi:10.1002/cm.20039. ISSN 0886-1544. PMID 15499654.
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g “Aurora-A kinase maintains the fidelity of early and late mitotic events in HeLa cells”. J. Biol. Chem. 278 (51): 51786–95. (December 2003). doi:10.1074/jbc.M306275200. PMID 14523000.
^ “Androgen-targeted therapy-induced epithelial mesenchymal plasticity and neuroendocrine transdifferentiation in prostate cancer: an opportunity for intervention”. Front Oncol 4: 370. (2014). doi:10.3389/fonc.2014.00370. PMC 4274903. PMID 25566507.
^ “Cancer researchers identify 'Achilles heel' of drug-resistant tumors” (英語). medicalxpress.com. 2020年11月30日閲覧。
^ “MBD3 and HDAC1, two components of the NuRD complex, are localized at Aurora-A-positive centrosomes in M phase”. J. Biol. Chem. 277 (50): 48714–23. (December 2002). doi:10.1074/jbc.M208461200. PMID 12354758.
^ “The centrosomal kinase Aurora-A/STK15 interacts with a putative tumor suppressor NM23-H1”. Nucleic Acids Res. 30 (24): 5465–75. (December 2002). doi:10.1093/nar/gkf678. PMC 140054. PMID 12490715.
^ “Suppression of the STK15 oncogenic activity requires a transactivation-independent p53 function”. EMBO J. 21 (17): 4491–9. (September 2002). doi:10.1093/emboj/cdf409. PMC 126178. PMID 12198151.
^ “Aurora B -TACC1 protein complex in cytokinesis”. Oncogene 23 (26): 4516–22. (June 2004). doi:10.1038/sj.onc.1207593. PMID 15064709.
^ “TACC1-chTOG-Aurora A protein complex in breast cancer”. Oncogene 22 (50): 8102–16. (November 2003). doi:10.1038/sj.onc.1206972. PMID 14603251.
^ “Human TPX2 is required for targeting Aurora-A kinase to the spindle”. J. Cell Biol. 158 (4): 617–23. (August 2002). doi:10.1083/jcb.200204155. PMC 2174010. PMID 12177045.
^ “Identification of Stk6/STK15 as a candidate low-penetrance tumor-susceptibility gene in mouse and human”. Nat. Genet. 34 (4): 403–12. (August 2003). doi:10.1038/ng1220. PMID 12881723.

外部リンク

Human AURKA genome location and AURKA gene details page in the UCSC Genome Browser.
PDBe-KB provides an overview of all the structure information available in the PDB for Human Aurora kinase A
PDBe-KB provides an overview of all the structure information available in the PDB for Mouse Aurora kinase A

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000087586 - Ensembl, May 2017

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000027496 - Ensembl, May 2017

[3] Human PubMed Reference:

[4] Mouse PubMed Reference:

[pmid9174055-5] “A putative serine/threonine kinase encoding gene BTAK on chromosome 20q13 is amplified and overexpressed in human breast cancer cell lines”. Oncogene 14 (18): 2195–200. (May 1997). doi:10.1038/sj.onc.1201065. PMID 9174055.

[pmid9771714-6] “Tumour amplified kinase STK15/BTAK induces centrosome amplification, aneuploidy and transformation”. Nat. Genet. 20 (2): 189–93. (October 1998). doi:10.1038/2496. PMID 9771714.

[:0-7] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k Crane, Richard; Gadea, Bedrick; Littlepage, Laurie; Wu, Hua; Ruderman, Joan V. (2004-04). “Aurora A, meiosis and mitosis”. Biology of the Cell 96 (3): 215–229. doi:10.1016/j.biolcel.2003.09.008. ISSN 0248-4900. PMID 15182704.

[Hannak_2001-8] “Aurora-A kinase is required for centrosome maturation in Caenorhabditis elegans”. J. Cell Biol. 155 (7): 1109–16. (December 2001). doi:10.1083/jcb.200108051. PMC 2199344. PMID 11748251.

[Ma_2003-9] “Biphasic activation of Aurora-A kinase during the meiosis I- meiosis II transition in Xenopus oocytes”. Mol. Cell. Biol. 23 (5): 1703–16. (March 2003). doi:10.1128/MCB.23.5.1703-1716.2003. PMC 151708. PMID 12588989.

[10] Rogers, Eric; Bishop, John D.; Waddle, James A.; Schumacher, Jill M.; Lin, Rueyling (2002-04-15). “The aurora kinase AIR-2 functions in the release of chromosome cohesion in Caenorhabditis elegans meiosis”. The Journal of Cell Biology 157 (2): 219–229. doi:10.1083/jcb.200110045. ISSN 0021-9525. PMC 1855215. PMID 11940606.

[11] Terada, Y.; Tatsuka, M.; Suzuki, F.; Yasuda, Y.; Fujita, S.; Otsu, M. (1998-02-02). “AIM-1: a mammalian midbody-associated protein required for cytokinesis”. The EMBO journal 17 (3): 667–676. doi:10.1093/emboj/17.3.667. ISSN 0261-4189. PMC 1170416. PMID 9450992.

[12] Sasai, Kaori; Katayama, Hiroshi; Stenoien, David L.; Fujii, Satoshi; Honda, Reiko; Kimura, Masashi; Okano, Yukio; Tatsuka, Masaaki et al. (2004-12). “Aurora-C kinase is a novel chromosomal passenger protein that can complement Aurora-B kinase function in mitotic cells”. Cell Motility and the Cytoskeleton 59 (4): 249–263. doi:10.1002/cm.20039. ISSN 0886-1544. PMID 15499654.

[Marumoto_2003-13] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g “Aurora-A kinase maintains the fidelity of early and late mitotic events in HeLa cells”. J. Biol. Chem. 278 (51): 51786–95. (December 2003). doi:10.1074/jbc.M306275200. PMID 14523000.

[pmid25566507-14] “Androgen-targeted therapy-induced epithelial mesenchymal plasticity and neuroendocrine transdifferentiation in prostate cancer: an opportunity for intervention”. Front Oncol 4: 370. (2014). doi:10.3389/fonc.2014.00370. PMC 4274903. PMID 25566507.

[:1-15] “Cancer researchers identify 'Achilles heel' of drug-resistant tumors” (英語). medicalxpress.com. 2020年11月30日閲覧。

[pmid12354758-16] “MBD3 and HDAC1, two components of the NuRD complex, are localized at Aurora-A-positive centrosomes in M phase”. J. Biol. Chem. 277 (50): 48714–23. (December 2002). doi:10.1074/jbc.M208461200. PMID 12354758.

[pmid12490715-17] “The centrosomal kinase Aurora-A/STK15 interacts with a putative tumor suppressor NM23-H1”. Nucleic Acids Res. 30 (24): 5465–75. (December 2002). doi:10.1093/nar/gkf678. PMC 140054. PMID 12490715.

[pmid12198151-18] “Suppression of the STK15 oncogenic activity requires a transactivation-independent p53 function”. EMBO J. 21 (17): 4491–9. (September 2002). doi:10.1093/emboj/cdf409. PMC 126178. PMID 12198151.

[pmid15064709-19] “Aurora B -TACC1 protein complex in cytokinesis”. Oncogene 23 (26): 4516–22. (June 2004). doi:10.1038/sj.onc.1207593. PMID 15064709.

[pmid14603251-20] “TACC1-chTOG-Aurora A protein complex in breast cancer”. Oncogene 22 (50): 8102–16. (November 2003). doi:10.1038/sj.onc.1206972. PMID 14603251.

[pmid12177045-21] “Human TPX2 is required for targeting Aurora-A kinase to the spindle”. J. Cell Biol. 158 (4): 617–23. (August 2002). doi:10.1083/jcb.200204155. PMC 2174010. PMID 12177045.

[pmid12881723-22] “Identification of Stk6/STK15 as a candidate low-penetrance tumor-susceptibility gene in mouse and human”. Nat. Genet. 34 (4): 403–12. (August 2003). doi:10.1038/ng1220. PMID 12881723.

[5]

[6]

[1]

[2]

[3]

[4]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]