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Trimetadione

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trimetadione
Nome IUPAC
3,5,5-trimethyl-1,3-oxazolidine-2,4-dione
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC6H9NO3
Massa molecolare (u)143.141 g/mol
Numero CAS127-48-0
Numero EINECS204-845-8
Codice ATCN03AC02
PubChem5576
DrugBankDBDB00347
SMILES
CC1(C(=O)N(C(=O)O1)C)C
Dati farmacocinetici
BiodisponibilitàElevata
MetabolismoDimetilato a dimetadione
Emivita12-24 ore (Trimetadione); 6-13 giorni (Dimetadione)
EscrezioneRenale
Indicazioni di sicurezza
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Il trimetadione è una sostanza con proprietà anticonvulsivanti[1][2][3] appartenente alla classe degli Ossazolidindioni. Il farmaco era comunemente usato per trattare attacchi epilettici che risultavano resistenti ad altri trattamenti.[4][5] È stato ritirato dal mercato per i numerosi e gravi effetti collaterali, tenuto conto della disponibilità di altri farmaci migliori.

Chimica

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Il trimetadione, 3,5,5-trimetilossazolidina-2 ,4-dione, può essere sintetizzato per metilazione del 5,5-trimetilossazolidina-2 ,4-dione con dimetilsolfato.

Usi clinici

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Il farmaco trova indicazione nel trattamento del piccolo male[6][7][8][9] e dell'epilessia acinetica solo in quei soggetti che non rispondono ad altri trattamenti.[10][11]

Effetti collaterali ed indesiderati

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Tra gli effetti collaterali causati dal farmaco quello certamente più grave è rappresentato dalla cosiddetta "sindrome da trimetadione"[12][13] descritta tra i figli delle donne trattate con questo farmaco. Le caratteristiche della sindrome comprendevano il ritardo di crescita prenatale e postnatale, ritardo mentale, disturbi del linguaggio e dello sviluppo, diverse anomalie cranio-facciali, tra cui orecchie a basso impianto, malformate e con spirale ripiegata anteriormente, forma a V delle sopracciglia, labioschisi e palatoschisi, l'epicanto, la microcefalia, la bassa statura, le anomalie dei denti, la sella nasale larga e diverse anomalie cardiache ed oculari. Tra le anomalie dell'apparato uro-genitale frequente la ipospadia. Completano il quadro della sindrome le anomalie delle strutture distali degli arti con piega scimmiesca della mano.[14][15][16]
Un altro grave effetto collaterale del farmaco è rappresentato dalla agranulocitosi,[17][18] dalla trombocitopenia[19][20] e dall'evoluzione verso una forma di anemia aplastica, spesso fatale.[21][22][23] Il farmaco può inoltre provocare disturbi di stomaco, perdita di appetito, cefalea, visione offuscata, fotofobia, emeralopia, diplopia dermatiti e rash cutanei,[24][25][26] vertigini, sonnolenza, atassia, irritabilità o stanchezza. Sono stati segnalati anche casi di sindrome nefrosica, talvolta fatali.[27][28][29][30]

Controindicazioni

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Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità al principio attivo. Per la possibilità di sviluppo della sindrome da trimetadione il farmaco è controindicato in gravidanza.

Interazioni

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Il trimetadione non deve essere somministrato in associazione con la mefenitoina o la fenacemide poiché queste associazioni farmacologiche inducono la più alta incidenza di gravi effetti tossici.

Note

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  1. ^ RK. RICHARDS, GM. EVERETT, Tridione: a new anticonvulsant drug., in J Lab Clin Med, vol. 31, n. 12, Dec 1946, pp. 1330-6, PMID 20277569.
  2. ^ FC. THORNE, The anticonvulsant action of tridione; preliminary report., in Psychiatr Q, vol. 19, 1945, pp. 686-91, PMID 21006538.
  3. ^ LS. GOODMAN, JE. TOMAN; EA. SWINYARD, The anticonvulsant properties of tridione., in Am J Med, vol. 1, Sep 1946, pp. 213-28, PMID 20996095.
  4. ^ HH. MERRITT, Recent advances in treatment of epilepsy, with particular emphasis on use of tridione., in Arch Neurol Psychiatry, vol. 57, n. 1, Jan 1947, pp. 130-3, PMID 20284370.
  5. ^ E. LIEBERT, Treatment of neurological disorders with tridione., in Ill Med J, vol. 91, n. 5, Jun 1947, pp. 311-3, PMID 20242767.
  6. ^ FC. HAWARD, The use of tridione in petit mal., in Br Med J, vol. 2, n. 4622, Aug 1949, p. 315, PMID 18147226.
  7. ^ HR. CHAMBERLIN, WJ. WADDELL; TC. BUTLER, A STUDY OF THE PRODUCT OF DEMETHYLATION OF TRIMETHADIONE IN THE CONTROL OF PETIT MAL EPILEPSY., in Neurology, vol. 15, maggio 1965, pp. 449-54, PMID 14288634.
  8. ^ BN. JENSEN, Trimethadione in serum of patients with petit mal epilepsy., in Dan Med Bull, vol. 9, Jun 1962, pp. 74-9, PMID 14451632.
  9. ^ JG. Millichap, F. Aymat, Treatment and prognosis of petit mal epilepsy., in Pediatr Clin North Am, vol. 14, n. 4, Nov 1967, pp. 905-20, PMID 4970012.
  10. ^ CW. WHITTY, Tridione in the treatment of epilepsy., in Br Med J, vol. 2, n. 4622, Aug 1949, pp. 311-5, PMID 18136069.
  11. ^ AA. BAILEY, Treatment of epilepsy., in Can Med Assoc J, vol. 88, Jun 1963, pp. 1284-9, PMID 13969008.
  12. ^ EH. Zackai, WJ. Mellman; B. Neiderer; JW. Hanson, The fetal trimethadione syndrome., in J Pediatr, vol. 87, n. 2, Aug 1975, pp. 280-4, PMID 50427.
  13. ^ AS. Goldman, SJ. Yaffe, Fetal trimethadione syndrome., in Teratology, vol. 17, n. 1, Feb 1978, pp. 103-5, DOI:10.1002/tera.1420170118, PMID 625705.
  14. ^ T. Nagai, [Fetal trimethadione syndrome]., in Ryoikibetsu Shokogun Shirizu, n. 33, 2001, p. 704, PMID 11462643.
  15. ^ MM. Nichols, Fetal anomalies following maternal trimethadione ingestion., in J Pediatr, vol. 82, n. 5, maggio 1973, pp. 885-6, PMID 4572938.
  16. ^ Y. Nakane, [Fetal trimethadione effects]., in Ryoikibetsu Shokogun Shirizu, 30 Pt 5, 2000, pp. 94-5, PMID 11057156.
  17. ^ E. GENTRY, LF. HILL, Granulocytopenia and death following the use of trimethadione., in Am J Dis Child, vol. 75, n. 4, Apr 1948, pp. 582-6, PMID 18111129.
  18. ^ I. MICHELSTEIN, NJ. WEISER, Fatal agranulocytosis due to trimethadione., in Arch Neurol Psychiatry, vol. 62, n. 3, Sep 1949, pp. 358-60, PMID 18138860.
  19. ^ TW. FORSTER, JW. WATSON; E. NEUMARK, Agranulocytosis and thrombocytopenia following the use of tridione., in Lancet, vol. 1, n. 6552, Mar 1949, pp. 517-9, PMID 18114007.
  20. ^ N. VAN WEZEL, Purpura and neutropenia in trimethadione therapy; report of a case with recovery., in J Am Med Assoc, vol. 141, n. 4, Sep 1949, p. 263, PMID 18139554.
  21. ^ RP. MACKAY, WK. GOTTSTEIN, Aplastic anemia and agranulocytosis following tridione., in J Am Med Assoc, vol. 132, Sep 1946, pp. 13-6, PMID 20995214.
  22. ^ FF. HARRISON, RD. JOHNSON; D. AYER, Fatal aplastic anemia following use of tridione and a hydantoin., in J Am Med Assoc, vol. 132, Sep 1946, pp. 11-3, PMID 20995213.
  23. ^ RF. GAYLE, JP. LYNCH; JH. SCHERER, Another fatality following the use of tridione and an hydantoin., in Va Med Mon (1918), vol. 75, n. 6, Jun 1948, pp. 288-91, PMID 18868603.
  24. ^ B. SHAFFER, P. MORRIS, Severe erythema multiforme of the pluriorificial type, Stevens-Johnson syndrome, resulting in blindness in a patient treated with trimethadione., in Pediatrics, vol. 2, n. 1, Jul 1948, pp. 30-4, PMID 18874461.
  25. ^ NB. NORDLANDER, [Exfoliative dermatitis following tridione therapy in epilepsy]., in Nord Med, vol. 44, n. 46, Nov 1950, pp. 1833-4, PMID 14843446.
  26. ^ SE. LEARD, WE. GREER; IC. KAUFMAN, Hepatitis, exfoliative dermatitis and abnormal bone marrow occurring during tridione therapy; report of a case with recovery., in N Engl J Med, vol. 240, n. 24, Jun 1949, pp. 962-6, DOI:10.1056/NEJM194906162402404, PMID 18149346.
  27. ^ JC. WHITE, Nephrosis occurring during trimethadione therapy; report of a case., in J Am Med Assoc, vol. 139, n. 6, Feb 1949, p. 376, PMID 18107956.
  28. ^ HL. BARNETT, DJ. SIMONS; RE. WELLS, Nephrotic syndrome occurring during tridione therapy., in Am J Med, vol. 4, n. 5, maggio 1948, pp. 760-4, PMID 18856770.
  29. ^ J. ROSENBLUM, H. SONNENSCHEIN; AA. MINSKY, Trimethadione (tridione) nephrosis., in AMA J Dis Child, vol. 97, n. 6, Jun 1959, pp. 790-5, PMID 13649111.
  30. ^ LF. SINKS, EC. PARKER; JR. BOULWARE, Trimethadione nephrosis., in Am J Dis Child, vol. 105, Feb 1963, pp. 196-8, PMID 13977701.

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