Penfluridolo

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Penfluridolo
Nome IUPAC
1-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-olo
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC28H27ClF5NO
Massa molecolare (u)523,965
Numero CAS26864-56-2
Numero EINECS248-074-5
Codice ATCN05AG03
PubChem33630
DrugBankDBDB13791
SMILES
C1CN(CCC1(C2=CC(=C(C=C2)Cl)C(F)(F)F)O)CCCC(C3=CC=C(C=C3)F)C4=CC=C(C=C4)F
Indicazioni di sicurezza
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Il penfluridolo (conosciuto durante la fase sperimentale anche con la sigla R 16341) è una molecola dotata di proprietà antipsicotiche, un derivato di prima generazione della difenilbutilpiperidina. Rispetto ad altri derivati della difenilbutilpiperidina (ad esempio pimozide e fluspirilene), il composto presenta una emivita di eliminazione estremamente lunga, pertanto i suoi effetti perdurano per molti giorni dopo una singola assunzione orale.[1][2][3]

Farmacodinamica

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La molecola agisce bloccando il recettore postsinaptico della dopamina a livello del sistema dopaminergico mesolimbico e ne accelera il tasso di turnover,[4] inoltre inibisce il rilascio di ormoni ipotalamici e ipofisari. La potenza di penfluridolo, come antipsicotico ed in termini di dose necessaria per produrre effetti comparabili, è considerata simile a quella di aloperidolo e pimozide. Il composto si caratterizza per un'azione solo lievemente sedativa.[5]

Farmacocinetica

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A seguito di assunzione per via orale la molecola viene facilmente assorbita dal tratto gastrointestinale. La concentrazione plasmatica di picco (Cmax) viene raggiunta dopo circa 2 ore dalla somministrazione. Il farmaco subisce un metabolismo di primo passaggio enteroepatico. Nell'organismo viene metabolizzato tramite processi di dealchilazione. L'eliminazione avviene attraverso l'emuntorio renale e le feci (in cui è dosabile il metabolita N-dealchilato). L'emivita terminale di eliminazione è molto lunga, raggiungendo le 120 ore.[6][7]

Usi clinici

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Il farmaco trova indicazione nel trattamento sintomatico di disordini di natura psicotica (come ad esempio il delirio cronico, le psicosi allucinatorie)[8][9][10] ed i disturbi psicomotori tipici dei soggetti schizofrenici.[11][12][13][14][15]

Effetti collaterali e indesiderati

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Nel corso del trattamento si possono osservare diversi tipi di eventi avversi, in particolare disturbi neurologici quali sedazione o sonnolenza, discinesie precoci (torcicollo spasmodico, crisi oculogire, trisma), disturbi di tipo extrapiramidale (ipertonia, ipocinesie, acinesie, oppure ipercinesie quali tremori, movimenti coreici, movimenti atetosici, l'emiballismo, determinati tic nervosi) e discinesie tardive.
Sono stati descritti anche disturbi endocrini e metabolici come impotenza sessuale, disfunzione erettile, frigidità, amenorrea, galattorrea, ginecomastia, iperprolattinemia e glicosuria.
Occasionalmente sono stati riportati altri disturbi, particolarmente inerenti al sistema gastrointestinale ( riduzione dell'appetito, scialorrea, dispepsia, nausea, vomito, diarrea) ma anche astenia, ipotensione, tachicardia, palpitazioni, rash cutanei. Anche penfluridolo, come molti altri antipsicotici, può causare la sindrome neurolettica maligna caratterizzata da iperpiressia, rigidità muscolare, instabilità autonomica (polso e pressione irregolari) ed insufficienza renale acuta. Il semplice sospetto di sindrome neurolettica maligna impone l'immediata sospensione del trattamento e l'inizio di terapie di supporto alle funzioni vitali.

Controindicazioni

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Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità individuale nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione farmacologica. È inoltre controindicato nei pazienti che assumono altri deprimenti il sistema nervoso centrale (SNC) per il pericolo di sinergismo che può portare al coma.

Dosi terapeutiche

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Nei soggetti adulti il trattamento delle psicosi croniche prevede una dose orale usuale di penfluridolo pari a 20–60 mg alla settimana. Nei casi più gravi o resistenti alla terapia possono essere somministrati fino a 250 mg di farmaco alla settimana.

Gravidanza e allattamento

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Nelle donne in stato di gravidanza il farmaco non deve essere somministrato durante il primo trimestre. Nel secondo e terzo trimestre il composto può essere impiegato solo sotto diretto controllo medico e dopo un'attenta valutazione dei benefici attesi per la madre rapportati ai rischi potenziali per il nascituro. Nelle donne che allattano al seno l'uso del farmaco è sconsigliato.

Sovradosaggio

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Il sovradosaggio da penfluridolo si manifesta con grave sindrome parkinsoniana e coma. Il trattamento è sintomatico e di supporto.

Interazioni

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  • Levodopa: Il trattamento di associazione con penfluridolo deve essere evitato, in quanto l'antipsicotico è un antagonista della dopamina.
  • Sostanze depressive il sistema nervoso centrale (etanolo, ipnotici, oppiacei, alcuni antistaminici): la co-somministrazione con penfluridolo deve essere evitata per il sinergismo d'azione ed il conseguente potenziamento degli effetti sedativi.
  • Inibitori della monoamino ossidasi: la terapia di associazione può determinare una marcata ipotensione ortostatica.
  • Antiacidi contenenti sali di alluminio: la co-somministrazione con penfluridolo può ridurre l'assorbimento di quest'ultimo.
  • Metoclopramide: la contemporanea associazione con penfluridolo può aumentare il rischio di segni di tipo extrapiramidale.
  • Acido valproico e fenitoina: la contemporanea assunzione con l'antipsicotico può comportare un aumento dei livelli plasmatici di questi composti.

Avvertenze

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Nei pazienti con malattie cardiovascolari gravi, alterazione della funzionalità renale ed epatica, feocromocitoma o parkinsonismo il penfluridolo deve essere somministrato con estrema cautela.
Il farmaco può determinare sedazione, ridotta attenzione e capacità di reazione, soprattutto con le dosi più alte e nelle fasi iniziali del trattamento. Per questo motivo deve essere somministrato con cautela in quei soggetti che debbono guidare autoveicoli o usare macchinari pericolosi.

Note

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  1. ^ BH. Migdalof, JM. Grindel; JJ. Heykants; PA. Janssen, Penfluridol: a neuroleptic drug designed for long duration of action., in Drug Metab Rev, vol. 9, n. 2, 1979, pp. 281-99, DOI:10.3109/03602537908993895, PMID 385274.
  2. ^ JL. Claghorn, RJ. Mathew; M. Mirabi, Penfluridol: a long acting oral antipsychotic drug., in J Clin Psychiatry, vol. 40, n. 2, febbraio 1979, pp. 107-9, PMID 368045.
  3. ^ J. Gerlach, P. Kramp; P. Kristjansen; B. Lauritsen; K. Lühdorf; I. Munkvad, Peroral and parenteral administration of long-acting neuroleptics: a double-blind study of penfluridol compared to flupenthixol decanoate in the treatment of schizophrenia., in Acta Psychiatr Scand, vol. 52, n. 2, Ago 1975, pp. 132-44, PMID 1096541.
  4. ^ T. Nose, H. Takemoto, The effect of penfluridol and some psychotropic drugs on monoamine metabolism in central nervous system., in Eur J Pharmacol, vol. 31, n. 2, aprile 1975, pp. 351-9, PMID 238856.
  5. ^ PA. Janssen, CJ. Niemegeers; KH. Schellekens; FM. Lenaerts; FJ. Verbruggen; JM. Van Nueten; WK. Schaper, The pharmacology of penfluridol (R 16341) a new potent and orally long-acting neuroleptic drug., in Eur J Pharmacol, vol. 11, n. 2, Lug 1970, pp. 139-54, PMID 5447800.
  6. ^ SF. Cooper, R. Dugal; JM. Albert; M. Bertrand, Penfluridol steady-state kinetics in psychiatric patients., in Clin Pharmacol Ther, vol. 18, n. 3, Set 1975, pp. 325-9, PMID 1100301.
  7. ^ SF. Cooper, JM. Albert; R. Dugal, Gas-liquid chromatographic determination of penfluridol in plasma. A new specific technique., in Int Pharmacopsychiatry, vol. 10, n. 2, 1975, pp. 78-88, PMID 1140908.
  8. ^ HM. van Praag, T. Schut; L. Dols; R. van Schilfgaarden, Controlled trial of penfluridol in acute psychosis., in Br Med J, vol. 4, n. 5789, Dic 1971, pp. 710-3, PMID 4943034.
  9. ^ GA. Roelofs, Penfluridol (R 16341) as a maintenance therapy in chronic psychotic patients: a double-blind clinical evaluation., in Acta Psychiatr Scand, vol. 50, n. 2, 1974, pp. 219-24, PMID 4604881.
  10. ^ KY. Ota, AA. Kurland; VB. Slotnick, Safety evaluation of penfluridol, a new long-acting oral antipsychotic agent., in J Clin Pharmacol, vol. 14, n. 4, aprile 1974, pp. 202-9, PMID 4595986.
  11. ^ BG. Soares, MS. Lima, Penfluridol for schizophrenia., in Cochrane Database Syst Rev, n. 2, 2006, pp. CD002923, DOI:10.1002/14651858.CD002923.pub2, PMID 16625563.
  12. ^ AJ. Vandecasteele, JL. Vereecken, A double-blind clinical evaluation of penfluridol (R 16 341) as a maintenance therapy in schizophrenia., in Acta Psychiatr Scand, vol. 50, n. 3, 1974, pp. 346-53, PMID 4609288.
  13. ^ GJ. Zwanikken, Penfluridol (R 16341). A long-acting oral neuroleptic, as maintenance therapy for schizophrenic and mentally retarded patients. A placebo-controlled double-blind trial., in Psychiatr Neurol Neurochir, vol. 76, n. 2, pp. 83-92, PMID 4573494.
  14. ^ A. Jus, R. Pineau; K. Jus; A. Villeneuve; J. Gautier; P. Pires; A. Drolet; M. Cote; R. Villeneuve, Penfluridol: a long-acting oral neuroleptic as therapeutic agent in chronic schizophrenia., in Curr Ther Res Clin Exp, vol. 16, n. 10, Ott 1974, pp. 1041-58, PMID 4215617.
  15. ^ AC. White, AC. Sims, The use of an oral long-acting anti-psychotic agent, penfluridol, in schizophrenia., in Curr Med Res Opin, vol. 2, n. 1, 1974, pp. 23-6, DOI:10.1185/03007997409111736, PMID 4841811.

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