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Levofloxacina

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Levofloxacina
Nome IUPAC
(S)-9-fluoro-2,3-diidro-3-methil-10-(4-methilpiperazin-1-il)-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-6-acido carbossilico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC18H20FN3O4
Massa molecolare (u)361,368 g/mol
Numero CAS100986-85-4
Numero EINECS600-146-0
Codice ATCJ01MA12
PubChem149096
DrugBankDBDB01137
SMILES
CC1COC2=C3N1C=C(C(=O)C3=CC(=C2N4CCN(CC4)C)F)C(=O)O
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Orale, Intravenoso
Dati farmacocinetici
Emivita7-8 ore
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossico a lungo termine irritante
pericolo
Frasi H302 - 317 - 334 - 361d - 362
Consigli P261 - 263 - 280 - 342 311 [1]
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La levofloxacina è un antibiotico che appartiene alla classe dei chinoloni di terza generazione, o fluorochinoloni, caratterizzati dalla presenza di un atomo di fluoro in posizione 6. In particolare la levofloxacina è l'enantiomero levogiro della ofloxacina. I pazienti sottoposti a trattamento con questo farmaco devono evitare l'esposizione al sole.

Chimica

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La levofloxacina è l'isomero levo del composto racemico ofloxacina, un altro agente antimicrobico appartenente alla classe dei chinoloni. La levofloxacina, un carbossichinolone fluorurato chirale, è l'enantiomero puro (-)-(S) dell'ofloxacina.[2][3] I gruppi funzionali distinti su queste molecole includono un gruppo idrossile, un gruppo carbonile e un anello aromatico.[4] La levofloxacina è l'enantiomero S e si lega più efficacemente all'enzima DNA girasi e alla topoisomerasi IV rispetto alla sua controparte.[5] La sostanza è usata come emiidrato, che ha la formula empirica C18H20FN3O4·½H2O e una massa molecolare di 370,38 g/mol. La levofloxacina è una polvere cristallina di colore variabile da bianco-giallastro chiaro a giallo-bianco.

Indicazioni

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La levofloxacina è utilizzata per trattare infezioni batteriche come:

Dosi terapeutiche

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La Levoxacina nella formulazione in compresse viene assunta 1 o 2 volte/die. Il dosaggio in genere varia da 250 a 750 mg/die ed è in funzione del tipo e gravità dell’infezione, dalla sensibilità del microrganismo che si ritiene causare l’infezione, e delle caratteristiche particolari del paziente (ad esempio la sussistenza di uno stato di insufficienza renale cronica). La formulazione in compresse può essere utilizzata anche per il completamento di un ciclo di trattamento in soggetti trattati inizialmente con levofloxacina per via endovenosa (la cosiddetta "shift therapy").

Farmacodinamica

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La levofloxacina è un fluorchinolone dotato, in vitro, di un ampio spettro di attività verso microrganismi aerobi gram-negativi e gram-positivi e verso microrganismi anaerobi. La levofloxacina inibisce in modo selettivo i due tipi di enzima topoisomerasi presenti nel batterio: la DNA girasi e la topoisomerasi IV: sono enzimi fondamentali per la cellula batterica,coinvolti nella duplicazione, trascrizione e riparazione del DNA. La topoisomerasi IV svolge la funzione di separazione delle catene di DNA che deve essere replicato (duplicato) prima della divisione cellulare batterica. Se il DNA non può essere separato, il processo di replicazione delle molecole dell'acido deossiribonucleico batterico viene interrotto: il batterio non può più dividersi né replicarsi. Il secondo enzima, la DNA girasi, è deputato al Superavvolgimento del DNA: quest'ultimo processo è cruciale per permettere al DNA di rientrare nelle cellule di nuova formazione. Il blocco di entrambi i meccanismi porta perciò alla morte del batterio.

Farmacocinetica

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Dopo somministrazione per via orale la molecola è rapidamente e quasi completamente assorbita; il picco di concentrazione plasmatica è raggiunto entro 1-2 ore. L'assunzione di cibo non modifica in modo significativo l’assorbimento di levofloxacina. La biodisponibilità del composto è quasi del 100%. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 35-40%. La molecola è metabolizzata solo in piccola parte: i principali metaboliti sono la desmetil-levofloxacina e la levofloxacina N-ossido. La levofloxacina viene eliminata dal plasma con una certa lentezza (tempo di dimezzamento di 6-8 ore). L’escrezione avviene in prevalenza con le urine. È stato osservato che non esiste una particolare differenza nella farmacocinetica dopo somministrazione orale o endovenosa: questo conferma che le vie di somministrazione (orale ed endovenosa), sono sovrapponibili.

Effetti indesiderati

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Gli effetti avversi sono generalmente lievi o moderati. Tuttavia è possibile che in rari casi si verifichino effetti avversi gravi, disabilitanti e potenzialmente irreversibili: per questo motivo questo antibiotico deve essere utilizzato solo in caso di effettiva necessità o resistenza ad altri trattamenti antibiotici. Tra questi effetti avversi gravi abbiamo la possibilità di lesioni a carico di tendini, muscoli, articolazioni, nervi e sistema nervoso centrale. Raramente, gli antibiotici fluorochinolonici, inclusa la levofloxacina, possono causare tendinite o rottura tendinea.[7] Queste lesioni, inclusa la rottura del tendine, possono verificarsi durante il trattamento ma sono state osservate fino a 6 mesi dopo l'interruzione della terapia. Il ricorso a dosi elevate di fluorochinoloni, i pazienti anziani, i pazienti trapiantati e coloro che stanno assumendo un trattamento corticosteroideo sono a maggior rischio di sviluppare questi problemi.[8][9][10] L'incidenza stimata nella popolazione generale è pari allo 0,14-0,40%. Nei pazienti sottoposti a trapianto d'organo l'incidenza può arrivare fino al 15%.[11] Altri fattori che possono aumentare il rischio di rottura dei tendini comprendono attività fisica intensa, insufficienza renale, e disturbi tendinei pregressi. Uno studi caso-controllo condotto in Italia su 22.194 casi di tendinite non traumatica e 104.906 controlli ha rilevato che l'uso di fluorochinoloni era associato in modo significativo a disturbi tendinei, a rottura di tendine e a rottura del tendine di Achille. A seguito del trattamento con fluorochinoloni la rottura del tendine di Achille è stata osservata in 1 su 5989 pazienti di qualsiasi età e in 1 su 1638 pazienti di età > 60 anni.[12] Un'ampia varietà di altri eventi avversi non comuni ma gravi è stata associata all'uso di fluorochinoloni, con vari gradi di evidenza a sostegno del nesso di causalità. Tra questi si segnalano anafilassi, epatotossicità, effetti sul sistema nervoso centrale incluse le convulsioni, prolungamento dell'intervallo QT, alterazioni della glicemia e fotosensibilità.[13] La levofloxacina sembra produca meno di questi rari effetti avversi gravi rispetto ad altri fluorochinoloni. Il farmaco può indurre insonnia e ansia e meno comunemente stato confusionale, allucinazioni, reazioni psicotiche, paranoia, depressione. Frequente in corso di trattamento anche il capogiro e le vertigini, i tremori, il dolore addominale spesso associato a diarrea (talvolta con perdite ematiche: possibile indizio di una enterocolite batterica o di colite pseudomembranosa, la dispepsia, la nausea e il vomito.[14] Sono stati segnalati anche casi di pancreatite.[15][16]

Negli USA il farmaco contirene un avvertimento (black box warning) rivolto all'utenza, di rischio di esacerbazione dei sintomi di miastenia grave.[17] Avvisi simili sono stati emanati anche in UK per mettere in guardia contro gli effetti avversi rari ma disabilitanti e potenzialmente irreversibili, associati alla raccomandazione di limitazione d'uso di questi farmaci.

Controindicazioni

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La molecola non deve essere somministrata a soggetti con ipersensibilità nota a levofloxacina o ad altri chinolonici. È altresì controindicata in soggetti con storia personale di affezioni tendinee associate alla somministrazione di fluorochinoloni. Da evitare in bambini o adolescenti nel periodo della crescita. La levofloxacina è controindicata in pazienti epilettici e deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che possono manifestare attacchi convulsivi quali pazienti con lesioni del sistema nervoso centrale, pazienti sotto terapia concomitante con fenbufen e FANS simili, o farmaci in grado di ridurre la soglia convulsiva cerebrale. In letteratura sono riportati alcuni casi di attacchi convulsivi indotti dalla levofloxacina.[18][19][20][21] Questi attacchi riguardano interazioni farmacologiche dovute all'inibizione del CYP1A2 da parte del fluorochinolone: la molecola deve quindi essere somministrata con cautela in associazione a farmaci epilettogeni in particolare se substrato dell'enzima CYP1A2[19].

Avvertenze

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Dà luogo a probabile (antibiotico) resistenza crociata se sono presenti S. aureus o di Escherichia coli[22], talora di natura extracromosomica associata ai fluorochinoloni[23]. Lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA - Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus) è spesso dotato di una resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina. Per questo motivo la molecola non è raccomandata per trattare infezioni note o sospette da MRSA.

Note

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  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 19.12.2012
  2. ^ Morrissey I, Hoshino K, Sato K, Yoshida A, Hayakawa I, Bures MG, Shen LL, Mechanism of differential activities of ofloxacin enantiomers, in Antimicrob Agents Chemother, vol. 40, n. 8, Agosto 1996, pp. 1775-84, DOI:10.1128/AAC.40.8.1775, PMC 163416, PMID 8843280. URL consultato il 6 maggio 2021.
  3. ^ Kannappan V, Valliappan M, Sai S, Multiple Response Optimization of a HPLC Method for the Determination of Enantiomeric Purity of S-Ofloxacin, in Chromatographia, vol. 77, 17–18, 7 Giugno 2014, pp. 1203-1211, DOI:10.1007/s10337-014-2699-4.
  4. ^ Mouzam MI, Dehghan MH, Asif S, Sahuji T, Chudiwal P, Preparation of a novel floating ring capsule-type dosage form for stomach specific delivery, in Saudi Pharm J, vol. 19, n. 2, Aprile 2011, pp. 85-93, DOI:10.1016/j.jsps.2011.01.004, PMC 3745050, PMID 23960746. URL consultato il 6 maggio 2021.
  5. ^ McGregor JC, Allen GP, Bearden DT, Levofloxacin in the treatment of complicated urinary tract infections and acute pyelonephritis, in Ther Clin Risk Manag, vol. 4, n. 5, Ottobre 2008, pp. 843-53, DOI:10.2147/tcrm.s3426, PMC 2621400, PMID 19209267. URL consultato il 6 maggio 2021.
  6. ^ Sandro Magnanelli, Levoxacin 500 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità, su Torrinomedica, 11 febbraio 2018. URL consultato il 21 aprile 2019.
  7. ^ Stephenson AL, Wu W, Cortes D, Rochon PA, Tendon Injury and Fluoroquinolone Use: A Systematic Review, in Drug Saf, vol. 36, n. 9, Settembre 2013, pp. 709-21, DOI:10.1007/s40264-013-0089-8, PMID 23888427. URL consultato il 5 maggio 2021.
  8. ^ Pope AR, Joseph JH, Pleuroperitoneal shunt for pneumonectomy cavity malignant effusion, in Chest, vol. 96, n. 3, Settembre 1989, pp. 686-8, DOI:10.1378/chest.96.3.686, PMID 2766835. URL consultato il 5 maggio 2021.
  9. ^ Hall MM, Finnoff JT, Smith J, Musculoskeletal complications of fluoroquinolones: guidelines and precautions for usage in the athletic population, in PM R, vol. 3, n. 2, Febbraio 2011, pp. 132-42, DOI:10.1016/j.pmrj.2010.10.003, PMID 21333952. URL consultato il 5 maggio 2021.
  10. ^ Kim GK, The Risk of Fluoroquinolone-induced Tendinopathy and Tendon Rupture: What Does The Clinician Need To Know?, in J Clin Aesthet Dermatol, vol. 3, n. 4, Aprile 2010, pp. 49-54, PMC 2921747, PMID 20725547. URL consultato il 5 maggio 2021.
  11. ^ Muzi F, Gravante G, Tati E, Tati G, Fluoroquinolones-induced tendinitis and tendon rupture in kidney transplant recipients: 2 cases and a review of the literature, in Transplant Proc, vol. 39, n. 5, Giugno 2007, pp. 1673-5, DOI:10.1016/j.transproceed.2007.01.077, PMID 17580216. URL consultato il 5 maggio 2021.
  12. ^ Corrao G, Zambon A, Bertù L, Mauri A, Paleari V, Rossi C, Venegoni M, Evidence of tendinitis provoked by fluoroquinolone treatment: a case-control study, in Drug Saf, vol. 29, n. 10, 2006, pp. 889-96, DOI:10.2165/00002018-200629100-00006, PMID 16970512. URL consultato il 5 maggio 2021.
  13. ^ Briasoulis A, Agarwal V, Pierce WJ, QT prolongation and torsade de pointes induced by fluoroquinolones: infrequent side effects from commonly used medications, in Cardiology, vol. 120, n. 2, 2011, pp. 103-10, DOI:10.1159/000334441, PMID 22156660. URL consultato il 5 maggio 2021.
  14. ^ Vardakas KZ, Konstantelias AA, Loizidis G, Rafailidis PI, Falagas ME, Risk factors for development of Clostridium difficile infection due to BI/NAP1/027 strain: a meta-analysis, in Int J Infect Dis, vol. 16, n. 11, Novembre 2012, pp. e768–73, DOI:10.1016/j.ijid.2012.07.010, PMID 22921930. URL consultato il 5 maggio 2021.
  15. ^ Jiménez Moreno MA, Hontoria Bautista G, Pereda García R, Acute pancreatitis associated with levofloxacin, in Rev Esp Enferm Dig, vol. 112, n. 6, Giugno 2020, p. 510, DOI:10.17235/reed.2020.6652/2019, PMID 32496110. URL consultato il 5 maggio 2021.
  16. ^ Neto Gonçalves T, Sousa D, Marto N, Horta AB, Levofloxacin-Induced Acute Pancreatitis, in Cureus, vol. 13, n. 2, Febbraio 2021, pp. e13301, DOI:10.7759/cureus.13301, PMC 7958797, PMID 33738152. URL consultato il 5 maggio 2021.
  17. ^ Jones SC, Sorbello A, Boucher RM, Fluoroquinolone-associated myasthenia gravis exacerbation: evaluation of postmarketing reports from the US FDA adverse event reporting system and a literature review, in Drug Saf, vol. 34, n. 10, Ottobre 2011, pp. 839-47, DOI:10.2165/11593110-000000000-00000, PMID 21879778. URL consultato il 5 maggio 2021.
  18. ^ Gervasoni C, Cattaneo D, Falvella FS, Vitiello P, Cheli S, Milazzo L, Clementi E, Riva A, Levofloxacin-induced seizures in a patient without predisposing risk factors: the impact of pharmacogenetics, in Eur J Clin Pharmacol, vol. 69, n. 8, Agosto 2013, pp. 1611-3, DOI:10.1007/s00228-013-1515-7, PMID 23616064. URL consultato il 5 maggio 2021.
  19. ^ a b Bellon A, Perez-Garcia G, Coverdale JH, Chacko RC, Seizures associated with levofloxacin: case presentation and literature review, in Eur J Clin Pharmacol, vol. 65, n. 10, Ottobre 2009, pp. 959-62, DOI:10.1007/s00228-009-0717-5, PMID 19707748. URL consultato il 5 maggio 2021.
  20. ^ Mazzei D, Accardo J, Ferrari A, Primavera A, Levofloxacin neurotoxicity and non-convulsive status epilepticus (NCSE): a case report, in Clin Neurol Neurosurg, vol. 114, n. 10, Dicembre 2012, pp. 1371-3, DOI:10.1016/j.clineuro.2012.03.029, PMID 22551579. URL consultato il 5 maggio 2021.
  21. ^ Stahlmann R, Lode H, Safety considerations of fluoroquinolones in the elderly: an update, in Drugs Aging, vol. 27, n. 3, Marzo 2010, pp. 193-209, DOI:10.2165/11531490-000000000-00000, PMID 20210367. URL consultato il 5 maggio 2021.
  22. ^ Bugiardino Tavanic, su bugiardino.net. URL consultato il 21 dicembre 2018 (archiviato dall'url originale il 21 dicembre 2018).
  23. ^ Chemioterapia antimicrobica (PDF), su med.unipg.it, p. 56. URL consultato il 3 luglio 2022 (archiviato dall'url originale il 21 dicembre 2018).

Bibliografia

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