Alazocina
L'alazocina (noto nel corso del suo sviluppo con il nome di SKF -10047), noto anche più comunemente come N -allilnormetazocina ( NANM ), è un analgesico oppiaceo sintetico della famiglia benzomorpana correlato alla metazocina, che non è mai stato commercializzato.[1][2][3] Oltre alla sua attività oppioide, il farmaco è un agonista del recettore sigma ed è stato ampiamente utilizzato nella ricerca scientifica negli studi di questo recettore.[4][5] L'alazocina è descritta come un potente analgesico, psicotomimetico o allucinogeno e morfina o antagonista degli oppioidi . Inoltre, uno dei suoi enantiomeri è stato il primo composto che è stato trovato per etichettare selettivamente il recettore sigma σ 1 e ha portato alla scoperta e alla caratterizzazione del recettore.
Farmacologia
[modifica | modifica wikitesto]Farmacodinamica
[modifica | modifica wikitesto]L'alazocina mostra stereoselettività nella sua farmacodinamica .[6] L'enantiomero (-) è un ligando non selettivo e ad alta affinità dei recettori μ, κ- e δ-oppioidi (K i = 3.0, 4.7 e 15 nM nelle membrane cerebrali della cavia ) con bassissima affinità per il recettore sigma σ 1 (K i = 1.800–4.657 nM nelle membrane cerebrali delle cavie).[7] Agisce come un agonista parziale di moderata efficacia del recettore degli oppioidi κ (K i = 0,4 nM, EC 50 = 24 nM ed Emax = 66% per (±) -alazocina contro il recettore del topo trasfettato in cellule HEK293 )[8] e come antagonista del recettore μ-oppioide (K i = 1,15 nM per (±) -alazocina contro il recettore del topo trasfettato in cellule HEK293).[9] È anche un agonista del recettore δ-oppioide con potenza molto più bassa (K i = non riportato, IC 50 = 184 nM e Imax = 68% per (±) -alazocina contro il recettore del topo trasfettato in cellule HEK293).[10]
Al contrario, lo stereoisomero ( ) ha poca affinità per i recettori degli oppioidi (K i per 1.900 nM, 1.600 nM e 19.000 nM per i recettori degli oppioidi μ-, κ-, δ nelle membrane cerebrali della cavia) e invece è un agonista selettivo e ad alta affinità del recettore σ 1 (K i = 48–66 nM nelle membrane cerebrali delle cavie).[6][7] Tuttavia, l'enantiomero ( ) mostra anche moderata affinità per il sito di dizocilpina (MK-801) o fenciclidina (PCP) del recettore NMDA (K i = 587 nM nelle membrane del cervello di ratto rispetto a 45 nM per il recettore σ 1 ) e, quindi, è un antagonista del recettore NMDA non competitivo e anche a concentrazioni più elevate.[11] Come tale, l'alazocina ( ) è solo modestamente selettiva come ligando del recettore σ 1 .
Entrambi gli enantiomeri dell'alazocina hanno un'affinità molto bassa per il recettore sigma σ (K i = 13.694 nM e 4.581 nM per gli enantiomeri ( ) e (-), rispettivamente, nelle membrane cerebrali dei ratti o nelle cellule PC12 dei ratti).[11][7][5] Pertanto, a causa della sua elevata affinità per il recettore σ 1, l'alazocina ( ) può essere utilizzata per distinguere tra i due sottotipi del recettore sigma nella ricerca scientifica, ad esempio nei test di legame con radioligando .
Nel loro insieme, l'alazocina (-) è un agonista parziale selettivo del recettore degli oppioidi κ, antagonista del recettore degli oppioidi μ e, in misura molto ridotta, agonista del recettore degli oppioidi δ[8][9][10] con bassissima affinità per i recettori sigma, mentre alazocina( ) è un agonista selettivo del recettore sigma σ 1 e in misura minore (~ 10 volte) antagonista del recettore NMDA con bassa affinità per l'oppioide e sigma σ 2 recettori.[6][7][11][5]
Storia
[modifica | modifica wikitesto]L'alazocina fu uno dei primi membri della famiglia di analgesici oppioidi benzomorfanici da indagare.[1] È stato descritto per la prima volta nella letteratura scientifica nel 1961.[12] Il suo sviluppo derivava dalla nalorfina (N-allilnormorfina), un potente antagonista analgesico e oppioide con una farmacologia simile che era stata introdotta a metà degli anni '50. È stato scoperto che l'alazocina produce forti effetti psicotomimetici nell'uomo e non è stata ulteriormente sviluppata per uso clinico.[13] Successivamente, sono stati sviluppati altri benzomorfani, come pentazocina (un N - dimetilallilbenzomorpano ), ciclazocina (un N- ciclopropilmetilbenzomorpano) e fenazocina (un N -feniletilbenzomorpano), e alcuni sono stati commercializzati per l'uso come analgesici.
Il recettore sigma σ 1 è stato nominato nel 1976 e alazocina ( ) è stata descritta come il suo ligando prototipico.[13][14][15] Inizialmente si pensava che il recettore fosse un recettore degli oppioidi, quindi per un certo periodo fu confuso con il recettore NMDA, ma alla fine si distinse da entrambi.[5] Gli effetti psicotomimetici di alazocina e degli altri benzomorfani sono stati inizialmente erroneamente attribuiti all'agonismo del recettore σ 1 ; ricerche successive hanno stabilito che gli effetti sono in effetti causati dall'agonismo del recettore β-oppioidi e / o dall'antagonismo del recettore NMDA. Il recettore sigma σ 2 è stato scoperto e nominato nel 1990 ed è stato identificato in parte a causa dell'affinità drasticamente ridotta dell'alazocina per il recettore rispetto al recettore σ 1 (in contrasto con ligandi non selettivi come aloperidolo, ditolilguanidina che mostrano affinità simili per entrambi i sottotipi).[7]
Note
[modifica | modifica wikitesto]- ^ a b A.F. Casy e R.T. Parfitt, Opioid Analgesics: Chemistry and Receptors, Springer Science & Business Media, 29 June 2013, pp. 176–178, 420–421, ISBN 978-1-4899-0585-7.
- ^ Arthur S. Keats e Jane Telford, Narcotic Antagonists as Analgesics, vol. 45, 1964, pp. 170-176, DOI:10.1021/ba-1964-0045.ch014, ISSN 0065-2393.
- ^ Pharmacologic effects of N-allylnormetazocine (SKF-10047), in NIDA Res. Monogr., vol. 34, 1981, pp. 82-8, PMID 6783955.
- ^ Early development of sigma-receptor ligands, in Future Med Chem, vol. 3, n. 1, 2011, pp. 79-94, DOI:10.4155/fmc.10.279, PMID 21428827.
- ^ a b c d Sigma-1 receptor ligands: potential in the treatment of neuropsychiatric disorders, in CNS Drugs, vol. 18, n. 5, 2004, pp. 269-84, DOI:10.2165/00023210-200418050-00001, PMID 15089113.
- ^ a b c ( )-[3H]SKF 10,047, ( )-[3H]ethylketocyclazocine, mu, kappa, delta and phencyclidine binding sites in guinea pig brain membranes, in Eur. J. Pharmacol., vol. 109, n. 1, 1985, pp. 33-41, DOI:10.1016/0014-2999(85)90536-9, PMID 2986989.
- ^ a b c d e A sigma-like binding site in rat pheochromocytoma (PC12) cells: decreased affinity for ( )-benzomorphans and lower molecular weight suggest a different sigma receptor form from that of guinea pig brain, in Brain Res., vol. 527, n. 2, 1990, pp. 244-53, DOI:10.1016/0006-8993(90)91143-5, PMID 2174717.
- ^ a b Pharmacological profiles of opioid ligands at kappa opioid receptors, in BMC Pharmacol., vol. 6, 2006, p. 3, DOI:10.1186/1471-2210-6-3, PMID 16433932.
- ^ a b Activity of opioid ligands in cells expressing cloned mu opioid receptors, in BMC Pharmacol., vol. 3, 2003, p. 1, DOI:10.1186/1471-2210-3-1, PMID 12513698.
- ^ a b Activation profiles of opioid ligands in HEK cells expressing delta opioid receptors, in BMC Neurosci, vol. 3, 2002, p. 19, DOI:10.1186/1471-2202-3-19, PMID 12437765.
- ^ a b c Binding of dimemorfan to sigma-1 receptor and its anticonvulsant and locomotor effects in mice, compared with dextromethorphan and dextrorphan, in Brain Res., vol. 821, n. 2, 1999, pp. 516-9, DOI:10.1016/s0006-8993(99)01125-7, PMID 10064839.
- ^ A new potent analgesic antagonist, in Nature, vol. 192, 1961, p. 1089, DOI:10.1038/1921089a0, PMID 13900480.
- ^ a b Osborne Almeida e Toni S. Shippenberg, Neurobiology of Opioids, Springer Science & Business Media, 6 December 2012, pp. 356–, ISBN 978-3-642-46660-1.
- ^ Jürgen Schüttler e Helmut Schwilden, Modern Anesthetics, Springer Science & Business Media, 8 January 2008, pp. 97–, ISBN 978-3-540-74806-9.
- ^ The effects of morphine- and nalorphine- like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog, in J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 197, n. 3, 1976, pp. 517-32, PMID 945347.