Astemizolo
L'astemizolo era un farmaco antistaminico di seconda generazione (non sedante) caratterizzato da una lunga durata d'azione. Esso fu commercializzato nel 1988 e ritirato nel 1999 dalla Jansen per la sua spiccata cardiotossicità.[2]
| Astemizolo | |
|---|---|
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| Nome IUPAC | |
| 1-[(4-fluorofenil)metil]- N-[1-[2-(4-metossifenil)etil]- 4-piperidil]benzoimidazol-2-ammina | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C28H31FN4O |
| Massa molecolare (u) | 458,571 g/mol |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 272-441-9 |
| Codice ATC | R06 |
| PubChem | 2247 |
| DrugBank | DBDB00637 |
| SMILES | COC1=CC=C(C=C1)CCN2CCC(CC2)NC3=NC4=CC=CC=C4N3CC5=CC=C(C=C5)F |
| Dati farmacologici | |
| Teratogenicità | C |
| Modalità di somministrazione | Orale |
| Dati farmacocinetici | |
| Legame proteico | ~ 95% |
| Metabolismo | Epatico |
| Emivita | 24 ore |
| Escrezione | Fecale |
| Indicazioni di sicurezza | |
| Simboli di rischio chimico | |
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| attenzione | |
| Frasi H | 315 - 319 - 335 |
| Consigli P | 261 - 305 351 338 [1] |
Farmacocinetica
modificaL'astemizolo era ben assorbito dopo somministrazione orale. Aveva un ampio volume di distribuzione, un elevato legame proteico e non oltrepassava la barriera emato-encefalica; questa proprietà era responsabile dell'assenza di sedazione caratteristica dei farmaci antistaminici di seconda generazione. Era metabolizzato dall'enzima epatico CYP3A4,[3] interagendo con il metabolismo di alcuni composti come l'eritromicina o il succo di pompelmo. Tuttavia fu osservato come il CYP3A4 giocasse un ruolo molto minore nel metabolismo dell'astemizolo rispetto a quello operato per la terfenadina.[4]
Farmacodinamica
modificaL'astemizolo esplicava il suo effetto terapeutico attraverso il blocco reversibile dei recettori istaminici H1; tale blocco portava a una riduzione delle risposte allergiche come l'eritema, il prurito, starnuti, rinorrea ed eritema congiuntivale. Aveva una formula di struttura simile alla terfenadina e all'aloperidolo (un farmaco antipsicotico) e possedeva anche una leggere attività anticolinergica.
Impiego clinico
modificaAl pari degli altri antistaminici, l'astemizolo poteva essere impiegato nella terapia delle sindromi allergiche. Alcune ricerche suggerirono, inoltre, un possibile ruolo nella prevenzione dell'atrofia muscolare che si osservava nei pazienti costretti a immobilità prolungata.[5] Un esperimento svolto in un piccolo numero di topi ha confermato che l'astemizolo era in grado di inibire complessi enzimatici muscolari deputati alla catalisi delle proteine strutturali che costituiscono la fibrocellula.[6] Tuttavia, la tossicità cardiaca caratteristica dell'astemizolo ne precludeva l'impiego protratto. L'astemizolo aveva un inoltre una precipua attività antimalarica con meccanismo d'azione simile alla clorochina, ma con buona attività anche in presenza di parassiti clorochino-resistenti.[7] Nel marzo 2013, il farmaco fu oggetto di studio nella lotta alle malattie da prioni umane, come la malattia di Creutzfeldt-Jakob e la sindrome di Gerstmann-Sträussler-Scheinker, visti gli eccellenti risultati effettuati su topi.[8]
Effetti avversi
modificaIl principale effetto avverso del farmaco era la sedazione. Nei bambini si potevano manifestare sintomi quali euforia, convulsioni e ipotensione posturale. Terfenadina (altro antistaminico cardiotossico ritirato) e astemizolo erano inoltre gravati da tossicità cardiaca tale da aver comportato un ritiro dal commercio negli USA. Entrambi i farmaci potevano provocare tossicità per concentrazioni plasmatiche elevate secondarie a sovradosaggio o inibizione del metabolismo sostenuto da CYP3A4 per opera di farmaci come macrolidi, ketoconazolo e itraconazolo. La tossicità si esplicava attraverso il blocco dei canali per il potassio Ikr cardiaci, responsabili della fase di discesa (ripolarizzazione) del potenziale d'azione nelle cellule miocardiche. Il prolungamento della fase di ripolarizzazione comportava la l'insorgenza di fenomeni aritmici potenzialmente fatali come la torsione di punta secondaria a sindrome del QT lungo.
Note
modifica- ^ Sigma Aldrich; rev. del 24.12.2011
- ^ http://www.informazionisuifarmaci.it/antistaminici-di-seconda-generazione-e-aritmie-cardiache-879
- ^ Matsumoto S, Yamazoe Y, Involvement of multiple human cytochromes P450 in the liver microsomal metabolism of astemizole and a comparison with terfenadine, in British journal of clinical pharmacology, vol. 51, n. 2, febbraio 2001, pp. 133–42, PMC 2014443, PMID 11259984.
- ^ Shigeki Matsumoto* e Yasushi Yamazoe, Involvement of multiple human cytochromes P450 in the liver microsomal metabolism of astemizole and a comparison with terfenadine, in Br J Clin Pharmacol., vol. 51, n. 2, 2001 February, pp. 133–142, DOI:10.1111/j.1365-2125.2001.01292.x.
- ^ Purdue researchers find 'switch' for skeletal-muscle atrophy, su news.uns.purdue.edu, Purdue University, 24 maggio 2006. URL consultato il 22 giugno 2009 (archiviato dall'url originale il 5 luglio 2010).
- ^ Wang X, Hockerman GH, Green Iii HW, Babbs CF, Mohammad SI, Gerrard D, Latour MA, London B, Hannon KM, Pond AL, Merg1a K channel induces skeletal muscle atrophy by activating the ubiquitin proteasome pathway, in FASEB J, vol. 20, 24 maggio 2006, p. 1531, DOI:10.1096/fj.05-5350fje, PMID 16723379.
- ^ Chong CR, Chen X, Shi L, Liu JO, Sullivan DJ, A clinical drug library screen identifies astemizole as an antimalarial agent, in Nat Chem Biol, vol. 2, 2006, pp. 415–16, DOI:10.1038/nchembio806, PMID 16816845.
- ^ Corinne Lasmézas et all., Unique drug screening approach for prion diseases identifies tacrolimus and astemizole as antiprion agents, PMID 23576755.
Bibliografia
modifica- Brunton, Lazo, Parker, Goodman & Gilman - Le basi farmacologiche della terapia 11/ed, McGraw Hill, 2006, ISBN 978-88-386-3911-1.
- Bertram G. Katzung, Farmacologia generale e clinica, Padova, Piccin, 2006, ISBN 88-299-1804-0.
- British National Formulary, Guida all’uso dei farmaci 4 edizione, Lavis, Agenzia Italiana del Farmaco, 2007.
Voci correlate
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