Ugrás a tartalomhoz

Teixobaktin

Ellenőrzött
A Wikipédiából, a szabad enciklopédiából
Teixobaktin
IUPAC-név
(2R)-N-[(2R,3S)-1-{[(2S,3S)-1-{[(2S)-1-{[(3S,6S,9S,12R,13S)-6-{[(5S)-2-amino-4,5-dihidro-1H-imidazol-5-il]metil}-3-[(2S)-bután-2-il]-9,13-dimetil-2,5,8,11-tetraoxo-1-oxa-4,7,10-triazaciklotridec-12-il]amino}-3-hidroxi-1-oxopropán-2-il]amino}-3-metil-1-oxopentán-2-il]amino}-3-metil-1-oxopentán-2-il]-2-[{(2S)-3-hidroxi-2-[{(2S,3S)-3-metil-2-[{(2R)-2-(metilamino)-3-fenilpropanoil}amino]pentanoil}amino]propanoil}amino]pentándiamid
Kémiai azonosítók
CAS-szám 1613225-53-8
PubChem 86341926

A teixobaktin bizonyos baktériumok peptidszerű másodlagos anyagcsereterméke, ami egyes Gram-pozitív baktériumok elpusztítására is képes. Ártó hatását a lipid II és a lipid III molekulákhoz való kapcsolódással fejti ki, amely molekulák a sejtfal fontos alkotóelemeinek prekurzorai. Úgy tűnik, hogy a teixobaktin új antibiotikum-osztályhoz sorolható a szerkezeti sajátosságai miatt. Szerves vegyület, molekulája 11 aminosavból álló makrociklusos depszipeptid.

A teixobaktint baktériumok kultúrájából fedezték fel új módszerrel, ami révén a kutatók egy korábban nem szaporítható baktériumot tenyésztettek, név szerint az Eleftheria terrae-t, mely az antibiotikumot előállítja. A teixobaktinról kimutatták, hogy elöli a Staphylococcus aureust és a Mycobacterium tuberculosist.

Történet

[szerkesztés]

2015 januárjában egy német-amerikai kutatócsoport két gyógyszeripari vállalattal közösen bejelentette, hogy új antibiotikumot találtak, ami „észlelhető ellenállás nélkül” öli a baktériumokat.[1][2][3][4][5][6] A teixobaktint egy maine-i füves területről vett talajmintában[6] fedezték fel izolációs chip (iChip) segítségével olyan baktériumok megfigyelése közben, amelyeket korábban még nem sikerült szaporítani.[7]

A műanyag kockában lévő, több független iChipből álló kultúra celláiba talajt helyeztek, amit úgy hígítottak, hogy mindenhová nagyjából egy baktérium jusson; majd a cellákat féligáteresztő hártyákkal zárták le. Az iChipet ezután az eredeti talajt tartalmazó dobozba helyezték. A talajból a kultúra sejtjeibe diffundáló tápanyagok és a növekedési faktorok segítik a baktériumok növekedését, kolóniaalkotását, amik aztán in vitro önfenntartók lesznek. Ez az elrendezés olyan elkülönített részek kialakulását teszi lehetővé, amelyekben kizárólag egy baktériumfaj alkot kolóniát.[8]

A Staphylococcus aureus elleni antibiotikus aktivitás tesztjei egy korábban ismeretlen baktériumra, az Eleftheria terrae-re irányították a figyelmet. A baktérium által termelt antibiotikumot a kutatók teixobaktinnak nevezték el.[2] A vegyület sztereokémiai abszolút konfigurációját különböző módszerek és eljárások segítségével sikerült meghatározni, úgy mint kémiai degradáció Marfey-analízissel, részleges degradáció, a degradációból származó molekularészek szintézise, illetve egy szokatlan, fehérjékben elő nem forduló aminosav mind a négy diasztereomerének előállítása.[9]

A teixobaktin évtizedek óta az első merőben új, baktériumokból származó antibiotikum, amelyet felfedeztek. Új antibiotikum-osztályt képvisel, ami reményt adhat a további antibiotikumok felfedezéséhez az új kimutatási technikákkal.[3][5][10][11][12]

Bioszintézis

[szerkesztés]

A teixobaktin 11 aminosavból álló makrociklusos depszipeptid, amiről felfedezői feltételezik, hogy az E. terrae termeli a Txo1 nem riboszomális peptidszintetázok által, amiket a txo1 és txo2 gének kódolnak.[2] A peptid néhány különös jellemzője közé tartozik a négy d-aminosav, a metilált fenilalanin és az enduracididin nevű, nem fehérjealkotó α-aminosav megléte. A teixobaktin aminosav-szekvenciája MeHN–d-Phe–Ile–Ser–d-Gln–d-Ile–Ile–Ser–d-Thr*–Ala–enduracididin–Ile–COO–*. A karboxilvég laktont alkot a l-treoninmaradékkal (csillaggal jelölve), ami gyakori a mikrobiális, nem riboszomális peptidekben. Ezt a laktonformáló gyűrűzáródási reakciót katalizálja a Txo2 két láncvégi szénatomján lévő tioészteráza, amik laktont formálnak.[2] A Txo1 és a Txo2 együtt 11 doménből állnak, és mindegyikről azt gondolják, hogy egy aminosavat adnak hozzá a növekvő peptidlánchoz. Az első doménnek metiltranszferáz része van, ami metilezi a fenilalanin láncvégi nitrogénjét.

Antibakteriális aktivitás

[szerkesztés]

Működési mechanizmus

[szerkesztés]

A teixobaktinnak sejtfalszintézist gátló hatása van. Elsősorban a lipid II-höz, a peptidoglikán prekurzorához kötődve hat. A sejtfalszintézis gátlása mellett a teixobaktin azon képessége, hogy nagy szupramolekuláris szálakat tud alkotni a lipid II-n, a baktérium sejthártyájának egységét sérti, ami hozzájárul a baktériumölő hatáshoz.[13] A d- és l-aminosavak megléte a molekulában lehetővé teszi, hogy a teixobaktin hidrofób részei a baktériumok sejthártyafelszínére kötődjenek.[14] A teixobaktin lipid prekurzorokhoz való kötődése megakadályozza a peptidoglikán réteg kialakulását, ami a védtelen baktériumok líziséhez, pusztulásához vezet. A vankomicin is hasonlóképpen fejti ki a hatását, szintén a lipid II molekulákat megcélozva.[2]

Aktivitás

[szerkesztés]

A teixobaktint in vitro hatékonynak találták a tesztelt Gram-pozitív baktériumok ellen, beleértve a Staphylococcus aureust és a nehezen kezelhető Enterococcusokat, ahol a Clostridioides difficile és a Bacillus anthracis különösen sérülékenynek bizonyult. A Mycobacterium tuberculosist szintén képes volt elpusztítani. Hatékonynak bizonyult in vivo is, mikor meticillin-rezisztens S. aureusszal (MRSA) és Streptococcus pneumoniae-vel fertőződött egereket kezeltek vele. Az MRSA-val szembeni 50%-os túlélési arányhoz szükséges dózis csupán az MRSA ellen gyakran használt vankomicin PD50 értékének 10%-a.[2]

Nem hatásos a külső membránnal rendelkező baktériumok, például Gram-negatív patogének ellen. Ezek közé tartozik a karbapenem-rezisztens enterobacteriaceae is, illetve az NDM-1-gyel[* 1] rendelkező baktériumok.[10]

Kizárólag baktériumokat öl el, mert feltehetően a lipid II-vel együtt kizárólag azok membránjain keletkező toxikus szálakat termelnek.[16]

Rezisztencia kialakulása

[szerkesztés]

Nem alakult ki rezisztens S. aureus- vagy M. tuberculosis-törzs in vitro, amikor halálosnál kisebb adagokat adtak, az előbbi faj esetén 27 napon át.[2][4] Feltételezhető, hogy a teixobaktin lényegesen erősebb a megcélzott patogének mutációjával szemben a szokatlan antibiotikus mechanizmusa miatt, miszerint a kevésbé változó zsírmolekulákhoz kötődik, szemben a sokkal gyorsabban mutálódó fehérjékkel a baktériumsejtben.[5] Azonban néhány tudós szerint túl korai lenne kijelenteni, hogy a teixobaktin-rezisztencia nem alakul ki a klinikai fázisban.[17][18] Hasonló kijelentéseket tettek a vankomicinre, mégis hamar kialakult a rezisztencia az 1980-as években a nagymértékű használat kezdete után. A teixobaktin-rezisztenciát kódoló gének a talajbaktériumokban már jelen vannak. A rezisztencia kialakulhat a betegekben hosszútávú használat után, mutáció által.[19]

Társadalmi és kulturális hatások

[szerkesztés]

A NovoBiotic Pharmaceuticals két amerikai szabadalmat jegyeztetett be a teixobaktinra (9163065. és 9402878. szabadalom). Az Északkeleti Egyetem, ahol Kim Lewis, a Nature-cikk főszerkesztője dolgozik, a teixobaktin felfedezéséhez használt módszerre jegyeztetett be szabadalmat, és a NovoBiotic számára licenceltette 2003-ban. Lewis a társaság tanácsadója.[6]

Kutatás

[szerkesztés]

2018-ban kutatók előállították a vegyületet, és felhasználták egy egér bakteriális fertőzésének kezelésére.[12][20]

Megjegyzések

[szerkesztés]
  1. ↑ NDM-1: New Delhi metallo-beta-lactamase 1, magyarul Újdelhi metallo-béta-laktamáz 1, mely elnevezés egy enzimet takar. Az enzim elnevezését viták övezték, melynek során a Mens Sana Monographs főszerkesztője, Ajai R. Singh a földrajzi alapokon nyugvó névadások mellőzését követelte, és helyette tudományos elnevezéseket szorgalmazott. Ennek jegyében az NDM-1 név helyett a PCM-et javasolta, amely a plasmid-encoding carbapenem-resistant metallo-beta-lactamase rövidítése, mely magyar formája „plazmidkódoló karbapenem-rezisztens metallo-béta-laktamáz”.[15]

Hivatkozások

[szerkesztés]
  1. ↑ Új antibiotikumot fedeztek fel amerikai tudósok. index.hu, 2015. január 8. [2015. július 13-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2021. augusztus 10.)
  2. ↑ a b c d e f g L. L. Ling, T. Schneider, A. J. Peoples, A. L. Spoering, I. Engels, B. P. Conlon, A. Mueller, T. F. Schäberle, D. E. Hughes, S. Epstein, M. Jones, L. Lazarides, V. A. Steadman, D. R. Cohen, C. R. Felix, K. A. Fetterman, W. P. Millett, A. G. Nitti, A. M. Zullo, C. Chen, K. Lewis (2015. január 7.). „A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance”. Nature 517 (7535), 455–9. o. DOI:10.1038/nature14098. PMID 25561178. PMC 7414797. 
  3. ↑ a b (2015. január 7.) „Antibiotics: An irresistible newcomer”. Nature 517, 442–444. o. DOI:10.1038/nature14193. PMID 25561172. 
  4. ↑ a b Lewis, Kim. „NovoBiotic reports the discovery of teixobactin, a new antibiotic without detectable resistance”, NovoBiotic Pharmaceuticals, 2015. január 7. (Hozzáférés: 2015. január 7.) 
  5. ↑ a b c Gallagher, James. „Antibiotics: US discovery labelled 'game-changer' for medicine”, BBC , 2015. január 7. (Hozzáférés: 2015. január 7.) 
  6. ↑ a b c From a pile of dirt, hope for a powerful new antibiotic. The New York Times, 2015. január 7. (Hozzáférés: 2015. január 7.)
  7. ↑ D. Nichols, N. Cahoon, E. M. Trakhtenberg, L. Pham, A. Mehta, A. Belanger, T. Kanigan, K. Lewis, S. S. Epstein (2010). „Use of ichip for high-throughput in situ cultivation of "uncultivable" microbial species”. Appl. Environ. Microbiol. 76 (8), 2445–50. o. DOI:10.1128/AEM.01754-09. PMID 20173072. PMC 2849220. 
  8. ↑ Khatchadourian, Raffi. „The Unseen: Millions of microbes are yet to be discovered. Will one hold the ultimate cure?”, Condé Nast, 2016. június 20. (Hozzáférés: 2016. június 27.) 
  9. ↑ Matthews, Andy. „Selcia Scientists Elucidate Stereochemistry of Novel Antibacterial Macrocycle Teixobactin, Published in Nature”, Selcia, 2015. január 8. (Hozzáférés: 2015. január 10.) 
  10. ↑ a b „Teixobactin And iChip Promise Hope Against Antibiotic Resistance”, Forbes, 2015. január 8. (Hozzáférés: 2015. január 10.) 
  11. ↑ „New class of antibiotic could turn the tables in battle against superbugs”, The Guardian , 2015. január 8. (Hozzáférés: 2015. január 11.) 
  12. ↑ a b (2020) „Teixobactin: A Paving Stone toward a New Class of Antibiotics?”. Journal of Medicinal Chemistry 63 (21), 12171–12195. o. DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c00173. ISSN 0022-2623. PMID 32520557. 
  13. ↑ Shukla, Rhythm (2022. augusztus 3.). „Teixobactin kills bacteria by a two-pronged attack on the cell envelope” (angol nyelven). Nature. DOI:10.1038/s41586-022-05019-y. ISSN 0028-0836. 
  14. ↑ R. Shukla, J. Medeiros Silva, A. Parmar, B. J. Vermeulen, S. Das, A. Lucini Paioni, S. Jekhmane, J. Lorent, A. M. Bonvin, M. Baldus, M. Lelli, E. Veldhuizen, E. Breukink, I. Singh, M. Weingarth (2020. június 5.). „Mode of action of teixobactins in cellular membranes”. Nature Communications 11 (1), 2848. o. DOI:10.1038/s41467-020-16600-2. PMID 32503964. PMC 7275090. 
  15. ↑ (2011. november 18.) „Science, Names Giving and Names Calling: Change NDM-1 to PCM”. Mens Sana Monographs 9 (1), 294–319. o. DOI:10.4103/0973-1229.77446. PMID 21694981. PMC 3115299. 
  16. ↑ Regen SL (2024. április 16.). „Drug Design: Do Not Forget the Supramolecular Factor”. Biochemistry 63 (8), 953–957. o. DOI:10.1021/acs.biochem.3c00721. PMID 38545902. PMC 11025121. 
  17. ↑ New Antibiotic from Soil Bacteria. The Scientist . (Hozzáférés: 2015. július 2.)
  18. ↑ Antibiotics: U.S. discovery labeled "game-changer" for medicine. BBC News . (Hozzáférés: 2015. július 2.)
  19. ↑ C. A. Arias, B. E. Murray (2015). „A new antibiotic and the evolution of resistance”. The New England Journal of Medicine 372 (12), 1168–70. o. DOI:10.1056/NEJMcibr1500292. PMID 25785976. PMC 4433155. 
  20. ↑ Haridy, Rich: "Game-changing" synthesized antibiotic successfully treats infections for the first time (angol nyelven). newatlas.com , 2018. március 25. (Hozzáférés: 2018. április 3.)

Fordítás

[szerkesztés]

Ez a szócikk részben vagy egészben a Teixobactin című angol Wikipédia-szócikk fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.

További információk

[szerkesztés]
 Az itt található információk kizárólag tájékoztató jellegűek, nem minősülnek szakvéleménynek. Gyógyszer szedése előtt orvosi és/vagy gyógyszerészi konzultáció szükséges. A cikk tartalmát a Wikipédia önkéntes szerkesztői alakítják ki, és bármikor módosulhat.
A lap eredeti címe: „https://hu.wikipedia.org/w/index.php?title=Teixobaktin&oldid=27264202”