HER2/neu

ERBB2
מבנים זמינים
בנק מידע החלבונים	חיפוש אורתולוגים: PDBe RCSB
רשימת מבנים
	1MFG, 1MFL, 1MW4, 1N8Z, 1QR1, 1S78, 2A91, 2JWA, 2KS1, 2L4K, 3BE1, 3H3B, 3N85, 3PP0, 3RCD, 3MZW, 3WLW, 3WSQ, 4GFU, 4HRL, 4HRM, 4HRN, 2N2A
מזהים
שמות נוספים	ERBB2, CD340, HER-2, HER-2/neu, HER2, MLN 19, NEU, NGL, TKR1, erb-b2 receptor tyrosine kinase 2
מזהים חיצוניים	OMIM: 164870 MGI: 95410 HomoloGene: 3273 GeneCards: ERBB2
EC number	2.7.10.1
מיקום הגן (באדם)
כרומוזום	כרומוזום 17
סוף	39,730,426 bp
מיקום הגן (בעכבר)
כרומוזום	כרומוזום 11 (בעכבר)
סוף	98,328,542 bp
תבנית ביטוי RNA
	; ;
	נתוני התבטאות נוספים
אונטולוגיית גנים (GO)
תפקיד מולקולרי	• ErbB-3 class receptor binding; • פעילות טרנספראז; • nucleotide binding; • protein kinase activity; • protein dimerization activity; • growth factor binding; • RNA polymerase I core binding; • kinase activity; • protein C-terminus binding; • GO:0001948, GO:0016582 קשירת חלבונים; • קשירת חלבון דומה; • protein heterodimerization activity; • transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity; • protein tyrosine kinase activity; • protein phosphatase binding; • קשירת ATP; • transmembrane signaling receptor activity; • phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase activity; • קולטני טירוזין קינאז;
מיקום בתא	• integral component of membrane; • ממברנה; • myelin sheath; • receptor complex; • קרום התא; • basolateral plasma membrane; • apical plasma membrane; • perinuclear region of cytoplasm; • endosome membrane; • GO:0016023 בועית ציטופלזמטית; • גרעין התא; • ציטופלזמה; • ציטוזול; • integral component of plasma membrane; • basal plasma membrane;
תהליכים ביולוגיים	• בקרה חיובית על זרחון חלבונים; • peripheral nervous system development; • GO:0009373 regulation of transcription, DNA-templated; • negative regulation of immature T cell proliferation in thymus; • positive regulation of MAP kinase activity; • זירחון; • transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway; • positive regulation of epithelial cell proliferation; • cellular response to growth factor stimulus; • ריפוי פצעים; • oligodendrocyte differentiation; • regulation of angiogenesis; • positive regulation of translation; • transcription, DNA-templated; • nervous system development; • MAPK cascade; • protein phosphorylation; • heart development; • cell surface receptor signaling pathway; • GO:0032320, GO:0032321, GO:0032855, GO:0043089, GO:0032854 positive regulation of GTPase activity; • positive regulation of cell growth; • regulation of microtubule-based process; • neuromuscular junction development; • regulation of ERK1 and ERK2 cascade; • myelination; • protein autophosphorylation; • phosphatidylinositol 3-kinase signaling; • positive regulation of transcription by RNA polymerase I; • שגשוג תאי; • positive regulation of transcription by RNA polymerase III; • motor neuron axon guidance; • enzyme linked receptor protein signaling pathway; • GO:0072468 מעבר אותות; • positive regulation of cell adhesion; • positive regulation of protein targeting to membrane; • ERBB2 signaling pathway; • phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process; • GO:1901313 בקרה חיובית של ביטוי גנים; • peptidyl-tyrosine phosphorylation; • regulation of cell motility; • cellular response to epidermal growth factor stimulus; • GO:0044324, GO:0003256, GO:1901213, GO:0046019, GO:0046020, GO:1950094, GO:0061216, GO:0060994, GO:1902064, GO:0003258, GO:0072212 regulation of transcription by RNA polymerase II; • negative regulation of ERBB signaling pathway; • positive regulation of protein kinase B signaling; • negative regulation of signal transduction; • התמיינות תאים; • בקרה שלילית של תהליך אפופטוזה; • positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade; • GO:0007243 intracellular signal transduction; • בקרה חיובית של שגשוג תאים; • neuron differentiation; • בקרה חיובית על שרשרת MAPK;
	מקורות: Amigo / QuickGO
אורתולוגים
	2064
	13866
	ENSG00000141736
	ENSMUSG00000062312
	P04626
	P70424
	NM_001005862; NM_001289936; NM_001289937; NM_001289938; NM_004448
	NM_001003817; NM_010152
NP_001005862; NP_001276865; NP_001276866; NP_001276867; NP_004439;
	NP_001369711; NP_001369712; NP_001369713; NP_001369714; NP_001369715; NP_001369716; NP_001369717; NP_001369718; NP_001369719; NP_001369720; NP_001369721; NP_001369722; NP_001369723; NP_001369724; NP_001369725; NP_001369726; NP_001369727; NP_001369728; NP_001369729; NP_001369730; NP_001369731; NP_001369732; NP_001369733; NP_001369734; NP_001369735
	NP_001003817
	ויקינתונים
צפייה/עריכה נתוני אדם	צפייה/עריכה נתוני עכבר

HER2 (קיצור של Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), הידוע גם כ-Neu, ErbB-2, CD340 או p185 הוא חלבון המקודד על ידי הגן ERBB2 השייך למשפחת חלבונים שהם קולטנים של פקטורי גידול של האפידרמיס (EGFR/ErbB; epidermal growth factor receptor). הכפלה גנומית (אמפליפיקציה) או ביטוי יתר של גן זה מהווה גורם מנבא חשוב בהיווצרות ובהתקדמות של כמה סרטנים אנושיים, ביניהם סרטן השד, הכבד והריאות, והוא מהווה אפוא מטרה לתרופות לטיפול במחלה ומניעת הישנותה.

שם וגילוי

בשנות השמונים המוקדמות זיהו מדענים מ-MIT, אוניברסיטת רוקפלר ומאוניברסיטת הרווארד את האונקוגן neu, שם שניתן לו בעקבות שורת תאים (cell line) של גליובלסטומה בחולדות, סוג של סרטן עצבי (neural). התוצר של גן זה זוהה כחלבון בעל מסה מולקולרי יחסית של 185,000, ולפיכך סומן כ-p185.‏^[5]

מדענים מג'ננטק ובראשם של אקסל אולריך (שאף הוענק לו ב-2010 פרס וולף על גילויו בתחום זה^[6]), הצליחו לשבט את HER2 או ErbB-2.

השם HER2 נגזר מהדמיון המבני ל-HER1, קולטן פקטור גידול של האפירדמיס. גן זה נקרא גם ErbB-2, בשל דמיונו ל-ERBB ‏(avian erythroblastosis oncogene B), אונקוגן שמאוחר יותר התגלה כמקודד EGFR. באמצעות שיבוט מולקולרי נמצאו עדויות לכך שמדובר באותו הגן^[7].

תפקיד

הגן ERBB2 המצוי בזרוע הארוכה של כרומוזום 17 ‏(7q21-q22) הוא פרוטו אונקוגן, אשר שייך למשפחת חלבוני ErbB, משפחה של קולטני טירוזין קינאז הקשורים לממברנה. למשפחה זו שייכים ארבעה חלבונים, שכולם מכילים מתחם לקשירת ליגנד מחוץ לתא, מתחם טרנסממברנלי, ומתחם תוך תאי היכול להתקשר למגוון מולקולות איתות תוך תאיות. בשונה מכל שאר החלבונים במשפחה זו, HER2 נחשב "קולטן יתום", קולטן שאין לו ליגנד מוכר שנקשר אליו. ליתר החלבונים במשפחה יש ליגנדים, ועם ההיקשרות לליגנד הם יוצרים הומודימרים או הטרודימרים. HER2 יכול להיקשר וליצור הטרודימרים עם יתר החלבונים במשפחה, והוא נחשב לשותף המועדף ליצירת דימר. יצירת הדימר מובילה לזרחון שיירי הטירוזין במתחם הציטופלזמי של הקולטנים וגוררת מסלולי מעבר אותות בתא:

אותות העוברים בעקבות הפעלת קולטנים אלו מעודדים את התא לחלוקה תאית ואנטי אפופטוזה, ולפיכך הם מבוקרים היטב למניעת גדילה תאית חסרת בקרה.

HER2 בסרטן

בכ-30% מהסובלות מסרטן השד מופיע ביטוי יתר או הכפלה גנומית של ERBB2, והוא מהווה מדד לסיכויי הופעה מחודשת של המחלה ולפרוגנוזה. ביטוי יתר של גן זה מופיע גם בסרטנים מסוימים בשחלה, בקיבה וברחם. הגן ל-HER2 הנמצא בכרומוזום 17, נמצא בסמיכות לגן GRB7, שהוא פרוטו-אונקוגן, ולעיתים גם GRB7 עובר הכפלה גנומית יחד עם HER2. הנוגדן החד שבטי טרסטוזומב (trastuzumab; הידוע גם שמו המסחרי הרצפטין) מכוון נגד HER2, ומשמש בטיפול בסרטני שד שבהם מופיעה הכפלה גנומית של HER2. היקשרותו של נוגדן זה ל-HER2 גורמת בין היתר לביטוי מוגבר של p27, חלבון העוצר את חלוקת התא. נוגדן נוסף, פרטוזומב (Pertuzumab, או בשמו המסחרי פרג'טה), מכוון גם הוא כנגד אזור אחר בחלק החוץ תאי של HER2, נבדק בניסויים קליניים כשילוב עם הרצפטין^[8].

בדיקת HER2

בדיקות רמות ביטוי והכפלה גנטית של HER2 נערכות לחולות סרטן שד כדי להעריך פרוגנוזה והתאמה לטיפול בהרצפטין. הטיפול בהרצפטין מוגבל לחולות חיוביות להכפלה גנומית של HER2, שכן טיפול זה לא אפקטיבי בשאר המקרים, יקר ועשוי להיות מלווה בתופעות לוואי קשות כמו פגיעה בשריר הלב.

לרוב נעשות הבדיקות על סמך דגימות רקמה הנלקחות באמצעות ביופסיית שאיבת מחט, ביופסיית מחט, ביופסיית ואקום או במסגרת הסרה בניתוח. הערכה כמותית של הימצאות החלבון HER2 נעשית באמצעות אימונוהיסטוכימיה. במקרה הצורך מבוצעת גם היברידיזציה פלואורסצנטית באתר, המאפשרת באמצעות סמנים פלואורסצנטיים לאמוד את מספר העותקים של הגן.

קישורים חיצוניים

מדיה וקבצים בנושא HER2/neu בוויקישיתוף

George L. Kumar, Sunil S. Badve, Milestones in the Discovery of HER2 Proto-Oncogene and Trastuzumab (Herceptin)

הערות שוליים

^ ¹ ² ³ GRCh38: Ensembl גרסה 89: ENSG00000141736 - Ensembl, מאי 2017
^ ¹ ² ³ GRCm38: Ensembl גרסה 89: ENSMUSG00000062312 - Ensembl, מאי 2017
^ "Human PubMed Reference:".
^ "Mouse PubMed Reference:".
^ Schechter A., Stern D., Vaidyanathan L., Decker S., Drebin J., Greene M., Weinberg R. (בדצמבר 1984). "The neu oncogene: an erb-B-related gene encoding a 185,000-Mr tumour antigen". Nature. 312 (312): 513–516. doi:10.1038/312513a0. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
^ פרס וולף ברפואה לשנת תש'ע – 2010
^ Coussens L, Yang-Feng TL, Liao YC, Chen E, Gray A, McGrath J, Seeburg PH, Libermann TA, Schlessinger J, Francke U (בדצמבר 1985). "Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EGF receptor shares chromosomal location with neu oncogene". Science. 230 (4730): 1132–9. doi:10.1126/science.2999974. PMID 2999974. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)
^ "פרטוזומאב - Pertuzumab (פרג'טה® - ®Perjeta)". האגודה למלחמה בסרטן. נבדק ב-2018-09-14.

[refGRCh38Ensembl-1] ¹ ² ³ GRCh38: Ensembl גרסה 89: ENSG00000141736 - Ensembl, מאי 2017

[refGRCm38Ensembl-2] ¹ ² ³ GRCm38: Ensembl גרסה 89: ENSMUSG00000062312 - Ensembl, מאי 2017

[3] "Human PubMed Reference:".

[4] "Mouse PubMed Reference:".

[5] Schechter A., Stern D., Vaidyanathan L., Decker S., Drebin J., Greene M., Weinberg R. (בדצמבר 1984). "The neu oncogene: an erb-B-related gene encoding a 185,000-Mr tumour antigen". Nature. 312 (312): 513–516. doi:10.1038/312513a0. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)

[6] פרס וולף ברפואה לשנת תש'ע – 2010

[Coussens_1985-7] Coussens L, Yang-Feng TL, Liao YC, Chen E, Gray A, McGrath J, Seeburg PH, Libermann TA, Schlessinger J, Francke U (בדצמבר 1985). "Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EGF receptor shares chromosomal location with neu oncogene". Science. 230 (4730): 1132–9. doi:10.1126/science.2999974. PMID 2999974. {{cite journal}}: (עזרה)תחזוקה - ציטוט: multiple names: authors list (link)

[8] "פרטוזומאב - Pertuzumab (פרג'טה® - ®Perjeta)". האגודה למלחמה בסרטן. נבדק ב-2018-09-14.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]