Uroquinase
A uroquinase, tamén chamada activador do plasminóxeno de tipo uroquinase (uPA), é un encima serina protease presente en humanos e outros animais. A proteína uroquinase humana foi descuberta, pero non nomeada, por McFarlane e Pilling en 1947.[1] Foi illada orixinalmente da urina humana e está presente tamén no sangue e a matriz extracelular de moitos tecidos. O substrato fisiolóxico primario deste encima é o plasminóxeno, o cal é unha forma inactiva (cimóxeno) da serina protease plasmina. A activación da plasmina desencadea unha fervenza proteolítica que, dependendo do ambiente fisiolóxico, participa na trombólise (desfai coágulos) ou ben na degradación da matriz extracelular. Esta fervenza foi implicada en enfermidades vasculares e na progresión do cancro.[2]
A uroquinase está codificada nos humanos polo xene PLAU, situado no cromosoma 10, siglas que en inglés proceden de "plasminogen activator, urokinase" (activador do plasminóxeno, uroquinase).[3] O mesmo símbolo representa o xene noutras especies animais.
Función
[editar | editar a fonte]O xene PLAU codifica unha serina protease (EC 3.4.21.73) que intervén na degradación da matriz extracelular e a posibilidade da migración e proliferación dunha célula tumoral. Un determinado polimorfismo específico deste xene pode ser asociado coa enfermidade de Alzheimer de comezo tardío e un descenso da afinidade da unión á fibrina. A proteína codificada por este xene converte o plasminóxeno en plasmina por clivaxe específica dun enlace Arg-Val do plasminóxeno. A proproteína deste xene é clivada no enlace Lys-Ile pola plasmina para formar un derivado de dúas cadeas nas cales un só enlace disulfuro conecta a cadea A amino terminal co cadea B carboxi terminal cataliticaemnte activa. Este derivado de dúas cadeas denomínase HMW-uPA (uPA de alto peso molecular). O HMW-uPA pode despois ser procesado orixinando o LMW-uPA (uPA de baixo peso molecular) por clivaxe da cadea A dando unha curta cadea A (A1) e un fragmento amino terminal. O LMW-uPA é activo proteoliticamente pero non se une ao receptor de uPA.[4]
Estrutura
[editar | editar a fonte]A uroquinase é unha proteína de 411 residuos de aminoácidos, que consta de tres dominios: o dominio de serina protease, o dominio kringle, e o dominio do factor de crecemento. A uroquinase é sintetizada como un cimóxeno (prouroquinase ou uroquinase dunha soa cadea), e é activado por clivaxe proteolítica entre a Lys158 e a Ile159. As dúas cadeas resultantes mantéñense unidas por un enlace disulfuro.
Interaccións
[editar | editar a fonte]Os inhibidores máis importantes da uroquinase soa as serpinas inhibidor do activador do plasminóxeno 1 (PAI-1) e inhibidor do activador do plasminóxeno 2 (PAI-2), que inhiben irreversiblemente a actividade de protease. Na matriz extracelular, a uroquinase está adherida á membrana plasmática pola súa interacción co receptor da uroquinase.
A uPa tamén interacciona co inhibidor da proteína C.[5][6]
Uroquinase e cancro
[editar | editar a fonte]Uns niveis de expresión elevados de uroquinase e outros compoñentes do sistema de activación do plasminóxeno están correlacionados coa malignidade dos tumores. Crese que a degradación dos tecidos que se produce despois da activación do plasminóxeno facilita a invasión dos tecidos e, dese xeito, contribúe á metástase. Isto fai que a uroquinase sexa unha atractiva diana de fármacos, polo que se buscaron inhibidores para utilizalos como axentes anticanceríxenos.[7][8] Porén, as incompatibilidades entre os sistemas humano e murino dificultan a avaliación clínica destes axentes. Aínda que a súa interacción co receptor de uroquinase, afecta outros aspectos da bioloxía do cancro, como a adhesión celular, migración, e vías mitóticas celulares.
A finais de 2012, desenvolveuse Mesupron, unha pequena molécula inhibidora da serina protease pola compañía farmacéutica WILEX, que completou os ensaios en fase II.[9] Mesupron parece ser seguro cando se combina con fármacos quimioterápicos como Capecitabine no tratamento do cancro de mama.[10]
Aplicacións clínicas
[editar | editar a fonte]A uroquinase utilízase clinicamente como axente trombolítico no tratamento de trombose venosa profunda grave ou masiva, embolia pulmonar, infarto de miocardio e oclusión de cánulas intravenosas ou de diálise. Tamén se administra intrapleuralmente para mellorar a drenaxe de efusións pleurais complicadas e empiemas. A uroquinase comercialízase como Abbokinase ou Kinlytic e compite co activador do plasminóxeno tisular recombinante (por exemplo, a alteplase) como fárrmaco trombolítico para os infartos. Porén, a uroquinase non é moi selectiva para o plasminóxeno unido a coágulos, a diferenza do activador do plsminóxeno tisular (TPA), que preferentemente interacciona co plasminóxeno unido a coágulos. Como a uroquinase se une case en igual proporción ao plasminóxeno que circula libre e ao unido a coágulos, causa unha significativa fibrinoxenólise e fibrinólise de coágulos, o que fai o seu uso menos favorable que o do TPA.[11]
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ Degryse, Bernard (1 June 2011). "The urokinase receptor system as strategic therapeutic target: challenges for the 21st century". Current Pharmaceutical Design 17 (19): 1872–1873. doi:10.2174/138161211796718161.
- ↑ Tang, Linlin; Han, Xiuzhen (March 2013). "The urokinase plasminogen activator system in breast cancer invasion and metastasis". Biomedicine & Pharmacotherapy 67 (2): 179–182. doi:10.1016/j.biopha.2012.10.003.
- ↑ Nagai M, Hiramatsu R, Kanéda T, Hayasuke N, Arimura H, Nishida M, Suyama T (Dec 1985). "Molecular cloning of cDNA coding for human preprourokinase". Gene 36 (1-2): 183–8. PMID 2415429. doi:10.1016/0378-1119(85)90084-8.
- ↑ "Entrez Gene: PLAU plasminogen activator, urokinase".
- ↑ Geiger M, Huber K, Wojta J, Stingl L, Espana F, Griffin JH, Binder BR (Aug 1989). "Complex formation between urokinase and plasma protein C inhibitor in vitro and in vivo". Blood 74 (2): 722–8. PMID 2752144.
- ↑ España F, Berrettini M, Griffin JH (Aug 1989). "Purification and characterization of plasma protein C inhibitor". Thromb. Res. 55 (3): 369–84. PMID 2551064. doi:10.1016/0049-3848(89)90069-8.
- ↑ Jankun J, Skrzypczak-Jankun E (July 1999). "Molecular basis of specific inhibition of urokinase plasminogen activator by amiloride". Cancer Biochem. Biophys. 17 (1-2): 109–23. PMID 10738907.
- ↑ Matthews H, Ranson M, Kelso MJ (November 2011). "Anti-tumour/metastasis effects of the potassium-sparing diuretic amiloride: an orally active anti-cancer drug waiting for its call-of-duty?". Int. J. Cancer 129 (9): 2051–61. PMID 21544803. doi:10.1002/ijc.26156.
- ↑ "Gemcitabine With or Without WX-671 in Treating Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer That Cannot Be Removed By Surgery". ClinicalTrials.gov.
- ↑ "Fox Chase Cancer Center : New Small Molecule Inhibitor Could be a Safe and First-Line Treatment for Metastatic Breast Cancer". Press Release. Temple University Health System.
- ↑ http://www.cvpharmacology.com/thrombolytic/thrombolytic
Véxase tamén
[editar | editar a fonte]Bibliografía
[editar | editar a fonte]- Ploug M, Gårdsvoll H, Jørgensen TJ, Lønborg Hansen L, Danø K (2002). "Structural analysis of the interaction between urokinase-type plasminogen activator and its receptor: a potential target for anti-invasive cancer therapy.". Biochem. Soc. Trans. 30 (2): 177–83. PMID 12023847. doi:10.1042/BST0300177.
- Alfano M, Sidenius N, Blasi F, Poli G (2004). "The role of urokinase-type plasminogen activator (uPA)/uPA receptor in HIV-1 infection.". J. Leukoc. Biol. 74 (5): 750–6. PMID 12960238. doi:10.1189/jlb.0403176.
- Harbeck N, Kates RE, Gauger K, Willems A, Kiechle M, Magdolen V, Schmitt M (2004). "Urokinase-type plasminogen activator (uPA) and its inhibitor PAI-I: novel tumor-derived factors with a high prognostic and predictive impact in breast cancer.". Thromb. Haemost. 91 (3): 450–6. PMID 14983219. doi:10.1160/TH03-12-0798.
- Gilabert-Estelles J, Ramon LA, España F, Gilabert J, Castello R, Estelles A (2006). "Expression of the fibrinolytic components in endometriosis.". Pathophysiol. Haemost. Thromb. 35 (1-2): 136–40. PMID 16855359. doi:10.1159/000093556.
