Ácido biliar

Estrutura do ácido cólico mostrando as súas relacións con outros ácidos biliares.

Os ácidos biliares son ácidos derivados do colesterol que se encontran fundamentalmente na bile dos mamíferos. Teñen a capacidade de conxugarse con aminoácidos e combinarse con catións, xeralmente o sodio (Na ) formando sales biliares. A principal función dos ácidos biliares e os seus sales é facilitar a formación de micelas, que facilitan o procesamento das graxas da dieta e a súa posterior absorción. Teñen tamén outras funcións como moléculas regulatorias.

Os ácidos biliares son fundamentalmente os ácidos cólico, quenodesoxicólico, desoxicólico, litocólico, e os seus derivados conxugados que forman sales, como o ácido taurocólico e o ácido glicocólico (derivados do ácido cólico), que supoñen o 8% do total de sales biliares, e outros sales.

Tipos

Síntese dos restantes 10 ácidos graxos, 2 secundarios e 8 conxugdos a partir dos dous ácidos biliares primarios..

Nos humanos, a síntese de ácidos biliares faise a partir do colesterol primeiramente nos hepatocito do fígado, e despois no intestino pola acción das bacterias. Distinguiremos entre ácidos biliares primarios e secundarios e os derivados destes, os ácidos biliares conxugados e os sales biliares.

Ácidos biliares primarios

Hai dous ácidos biliares primarios que se sintetizan nos hepatocitos a partir do colesterol, son o ácido cólico e o ácido quenodesoxicólico,^:357-358 Nos hepatocitos prodúcese unha oxidación do colesterol mediada por encimas da familia do citocromo P450, que orixina estes dous ácidos. Aproximadamente, sintetízanse diariamente 600 mg de sales biliares para substituír os ácidos biliares que se perden nas feces, pero se segrega moito máis, porque se reabsorben.^:359 Nos humanos, o paso limitante da síntese é a reacción de adición dun grupo hidroxilo na posición 7 do núcleo esteroide do colesterol polo encima colesterol 7 alfa-hidroxilase (CYP7A1). O ácido cólico e o colesterol regulan a actividade deste encima; o ácido cólico faina decrecer, e o colesterol faina aumentar.

Os ácidos biliares primarios sofren conxugación con aminoácidos (véxase máis adiante) e almacénanse na vesícula biliar, onde se concentran, antes de ser vertidos no duodeno durante a dixestión.

• 
  Ácido cólico
• 
  Ácido quenodesoxicólico

Ácidos biliares conxugados

Nas células hepáticas e antes da súa secreción os ácidos biliares mencionados deben ser conxugados (unidos) á glicina ou a taurina (dous aminoácidos), para formar catro posibles ácidos biliares conxugados: os ácidos glicocólico e taurocólico (derivados do ácido cólico), e os ácidos glicoquenodesoxicólico e tauroquenodesoxicólico (derivados do ácido quenodesoxicólico) ^:358 As bacterias do intestino desconxugan estes ácidos e transforman os primarios en secundarios. Unha vez que os secundarios se reabsorban e volvan ao fígado serán conxugados tamén e segregados de novo ao intestino, polo que se forman catro ácidos biliares conxugados máis: os ácidos glicodesoxicólico e taurodesoxicólico (derivados do ácido desoxicólico) e os ácidos glicolitocólico e taurolitocólico (derivados do ácido litocólico).

• 
  Ácido glicocólico
• 
  Ácido taurocólico

Ácidos biliares secundarios

Cando os conxugados dos ácidos cólico e quenodesoxicólico se segregan ao lume do intestino, as bacterias desconxugan e deshidroxilan parcialmente estas moléculas orixinando os ácidos biliares secundarios, que son o ácido desoxicólico (derivado do ácido cólico) e o ácido litocólico (derivado do ácido quenodesoxicólico).^:358 Estes ácidos biliares poden ser reabsorbidos no intestino e volver ao fígado por medio da circulación enterohepática.

• 
  Ácido desoxicólico
• 
  Ácido litocólico

Sales biliares

Os ácidos biliares (xeralmente os conxugados) están ionizados ou poden formar sales con catións como o ión sodio, polo que tamén se denominan sales biliares ^:358, os cales teñen importantes funcións fisiolóxicas. Os que derivan dos ácidos biliares primarios conxugados denomínanse sales biliares primarios, e os que derivan dos secundarios son sales biliares secundarios. Por tanto, non é o mesmo ácido biliar que sal biliar, xa que os sales biliares son os ácidos biliares (xeralmente conxugados) ionizados ou combinados con catións.

O pKa dos ácidos biliares non conxugados é 7, e o pH do duodeno está entre 3 e 5,^:358 polo que os ácidos biliares non conxugados que fosen segregados ao duodeno estarían sempre protonados (non ionizados), o que os fai relativamente insolubles en auga. Polo contrario, os ácidos biliares conxugados con aminoácidos teñen un pKa menor, entre 1 e 4.^:358 Por esta razón os ácidos biliares conxugados están case sempre desprotonados (ionizados con carga negativa) no duodeno, o que os fai moito máis hidrosolubles e con moita maior capacidade de exerceren as súas funcións fisiolóxicas de emulsionar as graxas durante a dixestión.

Outra vantaxe que ten este incremento de solubilidade é que impide a reabsorción pasiva desas substancias unha vez segregadas ao intestino (pero hai transporte activo). Como resultado, a concentración de ácidos biliares/sales biliares no intestino delgado pode permanecer alta dabondo como para formar micelas e solubilizar os lípidos en dixestión. A "concentración micelar crítica" é a cantidade de ácidos biliares necesaria para que funcione a formación espontánea e dinámica das micelas.

Circulación enterohepática

A circulación enterohepática é a circulación de ácidos e sales biliares entre o fígado e o intestino por vía sanguínea. Os sales biliares primarios son absorbidos nun 90-95% no íleo e pasan por vía sanguínea ao fígado. O 5-10% restante chega ao colon onde as bacterias os converten en ácidos biliares secundarios, que alí son absorbidos tamén en parte, pasan ao sangue e volven ao fígado. A fracción que non se absorba é expulsada coas feces. Todos estes ácidos biliares que volven ao fígado, serán conxugados alí e voltos a segregar á vesícula biliar e despois ao intestino, polo que hai unha continua recirculación.

Funcións e produción

Ademais de emulsionar os lípidos formando micelas para facilitar a súa dixestión polos encimas dixestivos (lipases) e a súa absorción e paso aos vasos quilíferos da parede intestinal, os ácidos biliares tamén desempeñan outras funcións, como son: eliminar o colesterol do corpo, dirixir o fluxo de bile para eliminar catabolitos do fígado, emulsionar vitaminas liposolubles no intestino para que poidan ser absorbidas, axudar á redución da flora bacteriana que se encontra no intestino delgado e no tracto biliar, e funcionar como moléculas sinalizadoras a través do receptor FXR (e outros) que interveñen na homeostase da glicosa e lípidos.

Os ácidos biliares poden ser vistos tamén como unha especie de hormonas esteroides, debido a esa capacidade de unirse ao receptor nuclear farnesoide FXR, ou aos receptores de membrana TGR5 .

A síntese de ácidos biliares é a principal ruta do metabolismo do colesterol na maioría das especies non humanas e nos humanos é unha ruta moi importante. O corpo humano produce uns 800 mg de colesterol ao día e aproximadamente a metade vai utilizarse para a síntese de ácidos biliares. En total segréganse arredor de 20-30 gramos de ácidos biliares no intestino cada día. Aproximadamente o 90% dos ácidos biliares excretados reabsórbense por transporte activo no íleo e outra pequena porción no colon, e son reciclados ao entraren na circulación enterohepática, que devolve os sales biliares intestinais por vía sanguínea ao fígado. Isto permite que haxa unha taxa de síntese moderada á vez que se mantén unha taxa de secreción ao aparato dixestivo alta.

Estrutura química

Denominación de letras dos aneis e numeración dos átomos recomendada pola IUPAC para o esqueleto dos esteroides. Os catro aneis A-D forman o núcleo de esterano.

Molécula de colesterol numerada.

Os ácidos biliares son unha gran familia de moléculas, composta por unha estrutura esteroide básica de catro aneis, unha cadea lateral de 5 a 8 carbonos que remata nun grupo ácido carboxílico, e a presenza (con determinadas orientacións) de varios grupos hidroxilo. Os catro aneis están etiquetados de esquerda a dereita coas letras A, B, C, e D, e o anel D é de 5 carbonos e os outros aneis de 6. Os grupos hidroxilo poden estar en dúas posicións, denominadas beta (debuxado con liña ou cuña continua) e alfa (debuxado con liña ou cuña descontinua). Todos os ácidos biliares teñen un grupo hidroxilo na posición 3, que deriva directamente da molécula precursora colesterol. No colesterol o conxunto dos aneis é plano e o OH ten orientación beta.

Síntese

Para a síntese dos ácidos biliares completos requírense 17 encimas do citosol, retículo endoplasmático, mitocondrias e peroxisomas.

En moitas especies o paso inicial para a formación de ácidos biliares é a adición dun grupo hidroxilo adicional en posición 7-alfa. A seguinte reacción consiste en alterar a unión entre os aneis A e B, facendo que a molécula se dobre (no colesterol o conxunto de aneis era plano), e, nese proceso, o grupo 3-hidroxilo pasa a ter orientación alfa (no colesterol era beta). Así o esqueleto esteroide básico dun ácido biliar (de 24 carbonos) empeza tendo dous grupos hidroxilo nas posicións e orientacións 3-alfa e 7-alfa. Este composto é o ácido quenodesoxicólico (ou ácido 3-alfa,7-alfa-dihidroxi-5-beta-colan-24-oico). O nome deste composto indica as súas características. Como este composto foi illado primeiramente nos gansos leva o prefixo "queno" (do grego χήν, ganso) . Tamén leva no seu nome "desoxi" porque ten un OH menos ca o ácido cólico que xa se coñecía con anterioridade. A parte "5-beta" do seu nome denota a orientación dos aneis A e B, que están dobrados. O termo "colan" denota unha determinada estrutura esteroide de 24 carbonos. Finalmente, a parte final ácido... "24-oico" indica que ten o grupo carboxilo no carbono 24, no final da cadea lateral. Moitas especies producen ácido quenodesoxicólico, que é un ácido biliar bastante funcional. Os ácidos biliares sintetizados no fígado, como o quenodesoxicólico (e o cólico), denomínanse "primarios".

Nos humanos o primeiro que ocorre é que o colesterol se debe converter en 7-alfa-hidroxicolesterol, e isto pode facerse por dúas vías, a vía clásica e a ácida. Na vía clásica, o colesterol é convertido en 7-alfa-hidroxicolesterol no retículo endoplasmático polo encima colesterol 7-alfa-hidrolase (CYP7A1), un membro da familia do citocromo P450, reacción que é o paso limitante da ruta. Na outra vía, actúan o encima mitocondrial esterol 27-hidroxilase (CYP27A1) e despois o encima CYP7B1, que orixinan igualmente o 7-alfa hidroxicolesterol, pero por esta vía alternativa só vai o 5% das moléculas.

Despois debe epimerizarse o grupo OH 3-beta a 3-alfa. Actúa o encima HSD3B7, que orixina unha forma 3-oxo. Despois prodúcense as seguintes transformacións: (1) oxidación da cadea lateral formando o grupo ácido, (2) saturación dos aneis A/B cis, (3) redución do grupo 3-oxo a un grupo alfa-OH, (4) corte oxidativo da cadea lateral de modo que se pasa dunha molécula C₂₇ a C₂₄, orixinándose finalmente o ácido quenodesoxicólico. O ácido quenodesoxicólico é conxugado e segregado ao intestino.

O principal inconveniente do ácido quenodesoxicólico é a capacidade da flora intestinal de eliminarlle ao seu conxugado o seu grupo hidroxilo 7-alfa (deshidroxilación). Ao ácido biliar resultante quédalle só o grupo hidroxilo 3-alfa e chámase ácido litocólico, o cal é moi pouco soluble en auga e bastante tóxico para as células. Os ácidos biliares producidos pola acción bacteriana no intestino denomínanse "secundarios", como o ácido litocólico (e o desoxicólico).

Para evitar os problemas asociados coa toxicidade do ácido litocólico, a maioría das especies engaden un terceiro grupo hidroxilo ao ácido quenodesoxicólico, orixinando un ácido menos tóxico pero funcional. No decurso da evolución dos vertebrados, diferentes grupos de seres vivos colocaron ese terceiro OH en distintas posicións. Inicialmente estivo favorecida a posición 16-alfa, especialmente nas aves. Despois, esta posición foi substituída en moitas espeices pola posición 12-alfa. O home e o resto dos Primates colócano na posición 12-alfa durante a súa síntese no fígado. O ácido biliar primario resultante nos humanos é o ácido 3-alfa,7-alfa,12-alfa-trihidroxi-5-beta-colan-24-oico, máis coñecido por ácido cólico.

Nos humanos despois de que actúa sobre o 7-alfa-hidroxicolesterol o encima HSD3B7 actúa o encima esterol 12-alfa-hidroxilase (CYP8B1), que o transforma en ácido cólico (as moléculas da ruta sobre as que non actúa este encima hidroxilante CYP8B1 son as que orixinarán o ácido quenodesoxicólico).

Despois, os ácidos cólico e quenodesoxicólico (unidos ao coencima A) son conxugados con glicina e taurina por unha aciltransferase (perdendo o coencima A) e vertidos ao intestino.

No intestino, os conxugados do ácido cólico son desconxugados e deshidroxilados polas bacterias formando o ácido desoxicólico, con só dous OH, que é un ácido biliar secundario. En moitas ordes de vertebrados que aínda están en activa especiación, as especies novas están desbotando a hidroxilación na posición 12-alfa en favor da posición 23 da cadea lateral. Poden atoparse familias e especies de vertebrados que teñen ese OH colocado case en todas as posibles posicións na molécula.

Regulación

Como surfactantes ou deterxentes os ácidos biliares son potencialmente tóxicos para as células, polo que as súas concentracións están estreitamente reguladas. Funcionan como moléculas de sinalización no fígado e nos intestinos ao activaren un receptor hormonal nuclear, o FXR, tamén coñecido polo nome do seu xene, o NR1H4. A acitvación do FXR no fígado inhibe a síntese de ácidos biliares, e é un mecanismo de control por retroalimentación cando os niveis de ácidos biliares son demasiado altos. A activación do FXR polos ácidos biliares durante a súa absorción no intestino incrementa a transcrición e a síntese de FGF19, o cal despois inhibirá a síntese de ácidos graxos no fígado. Diversas evidencias asocian a activación do FXR con alteracións no metabolismo dos triglicéridos, e da glicosa, e co crecemento do fígado.

Importancia clínica

Como os ácidos biliares se producen a partir do colesterol endóxeno, a circulación enterohepática de ácidos biliares pode quedar interrompida ao diminuír a cantidade de colesterol. Existen secuestrantes de ácidos biliares, que se unen aos ácidos biliares no intestino e impiden a súa reabsorción. Ao faceren isto, desvíase máis colesterol endóxeno á produción de ácidos biliares, o que é un modo de baixar os niveis de colesterol. Os ácidos biliares secuestrados así son despois excretados polas feces.

Utilízanse probas para medir o nivel de ácidos biliares tanto en medicina coma en veterinaria, xa que axudan a diagnosticar diversas condicións, como colestase (detención do fluxo biliar cara ao duodeno), derivación portosistémica (en cans e gatos), e displasia microvascular hepática (en cans e gatos). Un exceso na concentración de ácidos biliares no colon causa diarrea crónica. Esta condición é unha mala absorción dos ácidos biliares que pode diagnosticarse coa proba SeHCAT (do ácido 23-seleno-25-homo-tauro-cólico) e tratarse con secuestrantes de ácidos biliares .

O papel da "bile negra" na carcinoxénese foi xa suxerida por Hipócrates. Hoxe está ben documentado que os ácidos biliares son carcinóxenos e promotores de tumores en modelos experimentais. O seu papel carcinoxénico está mellor documentado en doenzas como o esófago de Barrett e o adenocarcinoma da unión gastroesofáxica.

Véxase tamén

Ligazóns externas

• MeshName - Bile Acids and Salts [7]
• Special Issue on "Bile Acids"