Saltar ao contido

Cortactina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
CTTN
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Nomenclatura
SímbolosCTTN (HGNC: 3338) EMS1
Identificadores
externos
LocusCr. 11 q13.3
Padrón de expresión de ARNm
Máis información
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
2017 13043
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
Q14247 Q60598
RefSeq
(ARNm)
NM_001184740 NM_001252572
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_001171669 NP_001239501
Localización (UCSC)
Cr. 11:
70.4 – 70.44 Mb
Cr. 7:
143.99 – 144.02 Mb
PubMed (Busca)
2017


13043

A cortactina (do inglés "cortical actin binding protein") é unha proteína monómera localizada no citoplasma de células que poden ser activadas por estímulos externos para promover a polimerización e rearranxo da actina do citoesqueleto, especialmente o córtex de actina da periferia celular.[1][2] Está presente en todos os tipos celulares. Cando se activa recruta as proteínas do complexo Arp2/3 nos microfilamentos existentes de actina, facilitando e estabilizando sitios de nucleación para a ramificación da actina. A cortactina é importante para promover a formación de lamelipodios e invadopodios, e para a migración celular e a endocitose.

En humanos, a cortactina está codificada polo xene CTTN do cromosoma 11.[3]

Estrutura

[editar | editar a fonte]

A cortactina é un monómero alongado e delgado que consta dunha rexión amino terminal ácida (NTA); segmentos de 37 residuos de lonxitude que están altamente conservados entre as cortactinas de todas as especies e repetidas ata 6,5 veces en tándem (“repeticións de cortactina”); unha rexión rica en prolina; e un dominio SH3. Esta estrutura básica está altamente conservada entre todas as especies que expresan a cortactina.[4]

Activación e unión

[editar | editar a fonte]

A cortactina actívase por fosforilación realizada por tirosina quinases ou serina/treonina quinases, en resposta a sinais extracelulares como factores de crecemento, sitios de adhesión ou invasión patóxena da capa epitelial.

O dominio SH3 de certas tirosina quinases, como a da quinase do oncoxene Src, únese á rexión rica en prolina da cortactina e fosforílaa nas Tyr421, Tyr466 e Tyr482. Unha vez activada desta maneira, pode unirse á actina filamentosa (actina F) con catro das súas repeticións de cortactina.[4] A medida que a concentración de cortactina fosforilada se incrementa en rexións específicas dentro da célula, cada monómero empeza a recrutar un complexo Arp2/3 na actina F. Únese á Arp2/3 por unha secuencia de ácido aspártico-ácido aspártico-triptófano (DDW) da súa rexión NTA, un motivo que se ve a miúdo noutros factores que promoven a nucleación (NPFs) da actina.[5]

Certas serina/treonina quinases, como ERK, poden fosforilar a cortactina nas Ser405 e Ser418 do dominio SH3.[4] Así activada, asóciase con Arp2/3 e a actina F, pero tamén permitirá que se unan ao complexo outros factores que promoven a nucleación, especialmente N-WASp (proteína da síndrome de Wiskott-Aldrich neuronal); pero cando é fosforilada polas tirosina quinases, quedan excluídos outros NPFs.[6] A capacidade destes outros NPFs de unirse ao complexo Arp2/3 cando a cortactina está tamén unida podería deberse a novas interaccións co dominio SH3 da cortactina, a cal está nunha conformación diferente cando é fosforilada polas Ser/Thr quinases e así pode estar máis aberta a interaccións con outros NPFs.[6] Ter outros NPFs unidos ao complexo Arp2/3 ao mesmo tempo que a cortactina, pode potenciar a estabilidade do sitio de nucleación.[4]

Localización e función na célula

[editar | editar a fonte]

A cortactina inactiva difunde polo citoplasma, pero despois da súa fosforilación, a proteína empeza a actuar en certas áreas da célula. As ramas de actina nucleada por Arp2/3 asistida pola cortactina son máis prominentes no córtex de actina da periferia da célula.[7] Un monómero de cortactina fosforilada únese, activa e estabiliza a un complexo Arp2/3 na actina F preexistente, que proporciona un sitio de nucleación para unha nova rama de actina para formar o filamento “nai”. As ramas formadas nos sitios de nucleación asistidos pola cortactina son moi estables; a cortactina inhibe a desramificación.[7] Así, a polimerización e ramificación da actina promóvese en áreas da célula onde se localiza a cortactina.

A cortactina é moi activa nos lamelipodios, protrusións da membrana celular formadas pola polimerización da actina e formación dun mecanismo de "cinta de correr" (treadmilling) que propulsa a célula pola superficie a medida que migra cara a un destino.[8]

A cortactina actúa como un elo entre os sinais extracelulares e o "mecanismo de dirección" dos lamelipodios. Cando unha receptor tirosina quinase na membrana plasmática se une a un sitio de adhesión, por exemplo, a cortactina será fosforilada localmente na área de unión, actívase e recruta Arp2/3 no córtex de actina nesa rexión, e así estimula a polimeriación da actina cortical e o movemento da célula nesa dirección. Os macrófagos, que son células inmunitarias moi móbiles que fagocitan residuos celulares e patóxenos, son propulsados por lamelipodios e identifican/migran cara a unha diana por quimiotaxe; así, a cortactina debe tamén ser activada polas receptor quinases que captan unha gran variedade de sinais químicas.[8]

Algúns estudos implicaron a cortactina tanto na endocitose mediada por clatrina[9] coma a endocitose independente da clatrina.[10] Desde hai tempo sábese que en ambos os tipos de endocitose a actina localízase en sitios de invaxinación de vesículas e é unha parte vital da vía endocítica, pero os mecanismos concretos polos cales a actina facilita a endocitose aínda non están claros. Porén, recentemente, descubriuse que a dinamina, a proteína responsable de separar as novas vesículas formadas do interior da membrana plasmática, pode asociarse co dominio SH3 da cortactina. Como a cortactina recruta os complexos Arp2/3 que causan a polimerización da actina, isto suxire que pode xogar un importante papel en ligar a formación de vesículas coas funcións aínda descoñecidas que ten a actina na endocitose.[11]

Importancia clínica

[editar | editar a fonte]

Observouse que en certos tumores se produce a amplificación dos xenes que codifican a cortactina. A sobreexpresión da cortactina pode orixinar lamelipodios moi activos nas células tumoais, que se denominan “invadopodios”. Estas células son especialmente invasivas e migratorias, o que as fai moi perigosas, porque poden espallar facilmente o cancro por outros tecidos do corpo.[12]

Interaccións

[editar | editar a fonte]

A cortactina presenta interaccións con:

  1. Cosen-Binker LI, Kapus A (outubro de 2006). "Cortactin: the gray eminence of the cytoskeleton". Physiology 21 (5): 352–61. PMID 16990456. doi:10.1152/physiol.00012.2006. 
  2. Ammer AG, Weed SA (setembro de 2008). "Cortactin branches out: roles in regulating protrusive actin dynamics". Cell Motil. Cytoskeleton 65 (9): 687–707. PMC 2561250. PMID 18615630. doi:10.1002/cm.20296. 
  3. Brookes S, Lammie GA, Schuuring E, de Boer C, Michalides R, Dickson C, Peters G (abril de 1993). "Amplified region of chromosome band 11q13 in breast and squamous cell carcinomas encompasses three CpG islands telomeric of FGF3, including the expressed gene EMS1". Genes Chromosomes Cancer 6 (4): 222–31. PMID 7685625. doi:10.1002/gcc.2870060406. 
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 Daly RJ (agosto de 2004). "Cortactin signalling and dynamic actin networks". Biochem. J. 382 (Pt 1): 13–25. PMC 1133910. PMID 15186216. doi:10.1042/BJ20040737. 
  5. Weed SA, Karginov AV, Schafer DA, Weaver AM, Kinley AW, Cooper JA, Parsons JT (outubro de 2000). "Cortactin localization to sites of actin assembly in lamellipodia requires interactions with F-actin and the Arp2/3 complex". J. Cell Biol. 151 (1): 29–40. PMC 2189811. PMID 11018051. doi:10.1083/jcb.151.1.29. 
  6. 6,0 6,1 Martinez-Quiles N, Ho HY, Kirschner MW, Ramesh N, Geha RS (xuño de 2004). "Erk/Src phosphorylation of cortactin acts as a switch on-switch off mechanism that controls its ability to activate N-WASP". Mol. Cell. Biol. 24 (12): 5269–80. PMC 419870. PMID 15169891. doi:10.1128/MCB.24.12.5269-5280.2004. 
  7. 7,0 7,1 Weaver AM, Karginov AV, Kinley AW, Weed SA, Li Y, Parsons JT, Cooper JA (marzo de 2001). "Cortactin promotes and stabilizes Arp2/3-induced actin filament network formation". Curr. Biol. 11 (5): 370–4. PMID 11267876. doi:10.1016/S0960-9822(01)00098-7. 
  8. 8,0 8,1 Weed SA, Parsons JT (outubro de 2001). "Cortactin: coupling membrane dynamics to cortical actin assembly". Oncogene 20 (44): 6418–34. PMID 11607842. doi:10.1038/sj.onc.1204783. 
  9. Samaj J, Baluska F, Voigt B, Schlicht M, Volkmann D, Menzel D (xullo de 2004). "Endocytosis, actin cytoskeleton, and signaling". Plant Physiol. 135 (3): 1150–61. PMC 519036. PMID 15266049. doi:10.1104/pp.104.040683. 
  10. Sauvonnet N, Dujeancourt A, Dautry-Varsat A (xaneiro de 2005). "Cortactin and dynamin are required for the clathrin-independent endocytosis of gammac cytokine receptor". J. Cell Biol. 168 (1): 155–63. PMC 2171671. PMID 15623579. doi:10.1083/jcb.200406174. 
  11. Zhu J, Zhou K, Hao JJ, Liu J, Smith N, Zhan X (febreiro de 2005). "Regulation of cortactin/dynamin interaction by actin polymerization during the fission of clathrin-coated pits". J. Cell Sci. 118 (Pt 4): 807–17. PMID 15671060. doi:10.1242/jcs.01668. 
  12. Weaver AM (2006). "Invadopodia: specialized cell structures for cancer invasion". Clin. Exp. Metastasis 23 (2): 97–105. PMID 16830222. doi:10.1007/s10585-006-9014-1. 
  13. 13,0 13,1 Weed SA, Karginov AV, Schafer DA, Weaver AM, Kinley AW, Cooper JA, Parsons JT (outubro de 2000). "Cortactin localization to sites of actin assembly in lamellipodia requires interactions with F-actin and the Arp2/3 complex". J. Cell Biol. 151 (1): 29–40. PMC 2189811. PMID 11018051. doi:10.1083/jcb.151.1.29. 
  14. Di Ciano C, Nie Z, Szászi K, Lewis A, Uruno T, Zhan X, Rotstein OD, Mak A, Kapus A (setembro de 2002). "Osmotic stress-induced remodeling of the cortical cytoskeleton". Am. J. Physiol., Cell Physiol. 283 (3): C850–65. PMID 12176742. doi:10.1152/ajpcell.00018.2002. 
  15. Martinez MC, Ochiishi T, Majewski M, Kosik KS (xullo de 2003). "Dual regulation of neuronal morphogenesis by a delta-catenin-cortactin complex and Rho". J. Cell Biol. 162 (1): 99–111. PMC 2172717. PMID 12835311. doi:10.1083/jcb.200211025. 
  16. Kim L, Wong TW (setembro de 1998). "Growth factor-dependent phosphorylation of the actin-binding protein cortactin is mediated by the cytoplasmic tyrosine kinase FER". J. Biol. Chem. 273 (36): 23542–8. PMID 9722593. doi:10.1074/jbc.273.36.23542. 
  17. Hattan D, Nesti E, Cachero TG, Morielli AD (outubro de 2002). "Tyrosine phosphorylation of Kv1.2 modulates its interaction with the actin-binding protein cortactin". J. Biol. Chem. 277 (41): 38596–606. PMID 12151401. doi:10.1074/jbc.M205005200. 
  18. Du Y, Weed SA, Xiong WC, Marshall TD, Parsons JT (outubro de 1998). "Identification of a novel cortactin SH3 domain-binding protein and its localization to growth cones of cultured neurons". Mol. Cell. Biol. 18 (10): 5838–51. PMC 109170. PMID 9742101. doi:10.1128/MCB.18.10.5838. 
  19. Mizutani K, Miki H, He H, Maruta H, Takenawa T (febreiro de 2002). "Essential role of neural Wiskott-Aldrich syndrome protein in podosome formation and degradation of extracellular matrix in src-transformed fibroblasts". Cancer Res. 62 (3): 669–74. PMID 11830518. 
  20. Kinley AW, Weed SA, Weaver AM, Karginov AV, Bissonette E, Cooper JA, Parsons JT (marzo de 2003). "Cortactin interacts with WIP in regulating Arp2/3 activation and membrane protrusion". Curr. Biol. 13 (5): 384–93. PMID 12620186. doi:10.1016/s0960-9822(03)00107-6. 

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Outros artigos

[editar | editar a fonte]

Bibliografía

[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas

[editar | editar a fonte]