Saltar ao contido

Alfa-1 antitripsina

Na Galipedia, a Wikipedia en galego.
SERPINA1
Estruturas dispoñibles
PDBBuscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Nomenclatura
Identificadores
externos
LocusCr. 14 q32.13
Padrón de expresión de ARNm
Máis información
Ortólogos
Especies
Humano Rato
Entrez
5265 20703
Ensembl
Véxase HS Véxase MM
UniProt
P01009 Q00897
RefSeq
(ARNm)
NM_001127707 NM_009246
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_000286 NP_033272
Localización (UCSC)
Cr. 14:
94.38 – 94.39 Mb 		Cr. 12:
103.73 – 103.74 Mb
PubMed (Busca)
5265


20703

A alfa-1 antitripsina ou α1-antitripsina (A1AT, α1AT, A1A ou AAT) é unha proteína que pertence á superfamilia das serpinas. Está codificada en humanos no xene SERPINA1 do cromosoma 14. É un inhibidor de proteases, tamén coñecido como alfa1–inhibidor da proteinase (A1PI) ou alfa1-antiproteinase (A1AP), porque inhibe varias proteases (non só a tripsina).[1] En literatura médica máis vella ás veces é denominada inhibidor da tripsina sérica (STI, terminoloxía anticuada), debido a que a súa capacidade de actuar como inhibidor da tripsina era unha característica salientable nos estudos iniciais sobre ela. Como é un tipo de inhibidor de encimas, protexe os tecidos dos encimas das células inflamatorias, especialmente da elastase do neutrófilo, e ten un rango de referencia en sangue de 0,9–2,3 g/L (nalgúns países expresado en mg/dL ou micromoles), pero a concentración pode aumentar en varias veces durante a inflamación aguda.[2]

Cando o sangue contén cantidades inaecuadas de A1AT ou de A1AT funcionalmente defectiva (como na deficiencia de alfa-1 antitripsina), a elastase do neutrófilo está excesivamente libre para degradar a elastina, prexudicando á elasticidade pulmonar, o que ten como resultado complicacións respiratorias, como a enfermidade pulmonar obstrutiva crónica (EPOC), en adultos. Normalmente a A1AT abandona o seu sitio de orixe no fígado e pasa á circulación sistémica; a A1AT defectiva pode que non consiga pasar ao sangue e acumúlase no fígado, o cal orixina cirrose en adultos ou nenos.

Ademais de unirse á elastase do neutrófilo liberada por células inflamatorias, a A1AT tamén se une á elastase localizada na superficie celular e nese caso a elastase non actúa como encima, senón que actúa sinalizando as células para que se empecen a mover.[3] Ademais das células hepáticas, a A1AT prodúcese na medula ósea, e sintetízana as células linfocíticas e monocíticas do tecido linfoide e as células de Paneth do intestino.[4]

A inactivación da A1AT por outros encimas distintos da elastase debido a inflamación/infección causa a que a migración de células T se deteña precisamente no sitio onde se encontra o dano patolóxico. Isto suxire un papel deste encima non só na locomoción de linfocitos a través dos tecidos, senón tamén, como consecuencia da infección, un papel primario como sentinela da vixilancia inmunitaria.[5]

A A1AT é un un inhibidor de proteases tanto endóxeno coma exóxeno usado como medicamento. A forma farmacéutica purifícase a partir de sangue humano de doazóns e vendido co nome xenérico alfa1–inhibidor da proteinase (humano) e con varios nomes comerciais (como Aralast NP, Glassia, Prolastin, Prolastin-C e Zemaira). Tamén se dispón de versións recombinantes pero utilízanse actualmente máis en investigación médica que como medicamento.

Función

[editar | editar a fonte]

A A1AT é unha serpina de 52-kDa e en medicina considérase a serpina máis importante; os termos α1-antitripsina e inhibidor da protease (Pi) utilízanse indistintamente para referirse a ela.

A maioría das serpinas inactivan encimas ao unírense a elas covalentemente. Estes encimas son liberados localmente en concentracións relativamente baixas que son inmediatamente eliminadas por proteínas como a A1AT. Na reacción de fase aguda, cómpre unha maior elevación da súa concentración para "limitar" os danos causados polos granulocitos neutrófilos activados e o seu encima elastase, que degrada a fibra do tecido conectivo elastina.

Ademais de limitar a actividade da elastase para limitar a degadación dos tecidos, a A1PI tamén actúa inducindo a locomoción dos linfocitos a través dos tecidos, incluíndo as células T inmaturas polo timo, onde as células T inmaturas completan a súa maduración para facerse inmunocompetentes e despois son liberadas nos tecidos para elevar a resposta inmunitaria.[6]

Como todos os inhibidores da serina protease, a A1AT ten unha estrutura secundaria característica de follas beta e hélices alfa. As mutacións nestas áreas poden levar á formación de proteínas non funcionais que poden polimerizarse e acumularse no fígado (cirrose hepática infantil).

Papel en enfermidades

[editar | editar a fonte]
Alfa-1 antitripsina (branca) co seu "bucle do centro reactivo" (RCL) salientado (azul) e unha folla beta A (azul clara ~violeta). (PDB 1QLP)

Entre os trastornos relacionados con esta proteína está a deficiencia de alfa-1 antitripsina, un trastorno hereditario autosómico codominante no cal unha deficiencia de A1AT causa unha degradación dos tecidos non inhibida crónica. Isto causa especialmente a degradación do tecido pulmonar e finalmente orixina manifestacións características de enfisema pulmonar.[7] As evidencias demostran[8] que o fume dos cigarros pode causar a oxidación da metionina 358 da α1-antitripsina (é a 382 na forma preprocesada que contén un péptido sinal de 24 aminoácidos), un residuo esencial para unirse á elastase; isto pénsase que é un dos mecanismos primarios polo cal fumar cigarros (ou aspirar o fume como fumador pasivo) pode levar á formación de enfisemas. Como a A1AT se expresa no fígado, certas mutacións no xene que codifica a proteína poden causar un incorrecto pregamento e impedir a secreción, o cal pode orixinar cirrose hepática.

Unha forma extremadamente rara de Pi, denominada PiPittsburgh, funciona como antitrombina (unha serpina relacionada), debido a unha mutación (Met358Arg). Informouse que unha persoa con esta mutación morreu por diatese hemorráxica.[9]

Unha biopsia hepática mostrará abundancia de glóbulos PAS-positivos en hepatocitos periportais.

Os pacientes de artrite reumatoide producen autoanticorpos contra a forma carbamilada da A1AT no líquido sinovial. Isto suxire que a A1AT pode xogar un papel antiinflamatorio ou protector dos tecidos fóra dos pulmóns. Estes anticorpos están asociados cun curso máis grave da doenza, e poden observarse anos antes do comezo da doenza, e poden predicir o desenvolvemento de artrite reumatoide en pacientes de artralxia. En consecuencia, a A1AT carbamilada está desenvolvéndose actualmente como biomarcador antixénico para a artrite reumatoide.[10]

Nomenclatura

[editar | editar a fonte]

A proteína foi chamada inicialmente "antitripsina" debido á súa capacidade de unirse e inactivar irreversiblemente o encima tripsina in vitro covalentemente. A tripsina, un tipo de peptidase, é un encima dixestivo activo no duodeno e outras partes.

O termo alfa-1 refírese ao comportamento da proteína na electroforese de proteínas. Na electroforese, o compoñente proteico do sangue sepárase por medio dunha corrente eléctrica. Hai varias agrupacións de proteínas, a primeira é a da albumina sérica, a segunda a alfa, a terceira a beta e a cuarta a gamma (inmunoglobulinas). As proteínas non albuminas denomínanse globulinas.

A rexión alfa pode ser subdividida en dúas subrexións, denominadas "1" e "2". A alfa-1 antitripsina é a principal proteína da rexión alfa-globulina 1.

Outro nome usado é o de alfa-1 inhibidor da proteinase (α1-PI).

Xenética

[editar | editar a fonte]

O xene está localizado no brazo longo do cromosoma 14 (14q32.1).

Describíronse unhas 100 variantes diferentes da α1-antitripsina en varias poboacións. Os europeos do Noroeste de Europa teñen un maior risco de portar unha das formas mutantes máis comúns da A1AT, a mutación Z (Glu342Lys en M1A, rs28929474).[11]

Propiedades bioquímicas

[editar | editar a fonte]

A A1AT é unha glicoproteína dunha soa cadea que consta de 394 aminoácidos na súa forma madura e presenta moitas glicoformas. Os tres sitios de glicosilación ligados a N están principalmente equipados cos denominados N-glicanos diantenarios. Porén, un sitio en particular mostra unha considerable cantidade de heteroxeneidade, xa que N-glicanos tri- e incluso tetraantenarios poden estar unidos á asparaxina 107 (nomenclaura de aminoácidos de UniProtKB). Estes glicanos levan diferentas cantidades de ácidos siálicos cargados negativamente; isto causa a heteroxeneidade observada na A1AT normal cando se analiza por isoelectroenfoque. Ademais os N-glicanos triantenarios fucosilados teñen a fucosa como parte do denominado epítopo Sialil Lewis x,[12] que podería darlle a esta proteína determinadas propiedades de recoñecemento proteína-célula. O único residuo de cisteína da A1AT situado en posición 256 (nomenclatura de UniProtKB) está enlazado covalentemente a unha soa cisteína libre por medio dunha ponte disulfuro.[12]

Análise

[editar | editar a fonte]

O nivel de A1AT no soro determínase normalmene engadindo un anticorpo que se une á A1AT, usando entón a turbidimetría para medir canta A1AT está presente. Outros métodos de detección son o uso de probas de ELISA e inmunodifusión radial.

Utilízanse diferentes métodos analíticos para determinar o fenotipo A1AT. Como a electroforese de proteínas é imprecisa, o fenotipo A1AT analízase por isoelectroenfoque no intervalo de pH 4,5-5,5, no que a proteína migra nun xel segundo o seu punto isoeléctrico ou carga nun gradiente de pH.

A A1AT normal denomínase M, xa que migra cara ao centro do xel de isoelectroenfoque. Outras variantes son menos funcionais e denomínanse A-L e N-Z, dependendo de se moven no xel en dirección proximal ou distal á banda M. A presenza de bandas anormais no isoelectroenfoque pode significar que hai deficiencia de alfa-1 antitripsina. Como o número de mutacións idénticas acabou por exceder o número de letras do alfabeto, engadíronse subíndices aos descubrimentos máis recentes neste campo, como a mutación Pittsburgh descrita antes.

Como cada persoa ten dúas copias (alelos) do xene da A1AT, un heterocigoto con dúas copias diferentes do xene pode ter dúas bandas diferentes no isoelectroenfoque, aínda que o heterocigoto cunha mutación nula que impide a expresión do xene só mostrará unha banda.

En resultados de análises de sangue, os resultados do isoelectroenfoque usan unha notación como a PiMM, onde Pi significa inhibidor da protease e "MM" é o padrón de bandas do paciente.

Os niveis de alfa-1 antitripsina no sangue dependen do xenotipo. Algunhas formas mutantes non poden pregarse correctamente e por iso son etiquetadas para a súa destrución no proteosoma, mentres que outras teñen unha tendencia a polimerizarse, quedando retidas no retículo endoplasmático. Os niveis séricos dalgúns dos xenotipos comúns son:

  • PiMM: 100 % (normal)
  • PiMS: 80 % do nivel sérico normal de A1AT
  • PiSS: 60 % do nivel sérico normal de A1AT
  • PiMZ: 60 % do nivel sérico normal de A1AT
  • PiSZ: 40 % do nivel sérico normal de A1AT
  • PiZZ: 10-15% (deficiencia de alfa-1 antitripsina grave)
  • PiZ é causada por unha mutación de glutamato a lisina na posición 342 (a 366 na forma preprocesada)
  • PiS é causada por unha mutación de glutamato a valina na posición 264 (a 288 na forma preprocesada)

Describíronse outras formas raras; en total hai unhas 80 variantes.

Usos médicos

[editar | editar a fonte]
Alfa-1 antitripsina
DCI: alfa1–inhibidor da proteinase (humano)
Datos clínicos
Nome comercialAralast, Zemaira, Glassia, others[22]
AHFS/Drugs.comMonografía
Categoría no
embarazo
Rutas de
administración		Intravenosa
Código ATC
Identificadores
Número CAS
Datos químicos e físicos
FórmulaC2001H3130N514O601S10
Aviso médico.
Aviso médico.
Advertencia: A Wikipedia non dá consellos médicos.
Se cre que pode requirir tratamento, por favor, consúltello ao médico.

Os concentrados de A1AT prepáranse a partir de plasma sanguíneo procedente de doazóns de sangue. Nos EUA a FDA aprobou o uso de catro produtos de alfa-1 antitripsina derivados do plasma humano: Prolastin, Zemaira, Glassia e Aralast.[16][17][18][19][20][21] Estes produtos para a terapia de aumento intravenoso de A1AT son caros e poden custar ata 100.000 dólares por ano e paciente.[23] Adminístranse por vía intravenosa á dose de 60 mg/kg unha vez á semana; doses máis altas non proporcionan beneficios adicionais aínda que poden utilizarse en anticipación dunha interrupción da administración semanal, como no caso dunhas vacacións.[24]

O inhibidor da alfa1-proteinase (Respreeza) aprobouse para usos médicos na Unión Europea en agosto de 2015.[25] Está indicado para un tratamento de mantemento, para facer máis lenta a progresión do enfisema en adultos con deficiencia do inhibidor da alfa-1 proteinase grave documentada (por exemplo, os xenotipos PiZZ, PiZ (nulo), Pi (nulo, nulo), PiSZ).[25] As persoas deben estar en tratamento óptimo farmacolóxico e non farmacolóxico e mostraren evidencias de enfermidade pulmonar progresiva (por exemplo, un menor volume expiratorio forzado por segundo (FEV1) predito, capacidade de camiñar alterada ou un maior número de exacerbacións) avaliadas por profesionais da saúde experimentados no tratamento da deficiencia do inhibidor da alfa1-proteinase.[25]

Os efectos secundarios máis comúns son mareos, dor de cabeza, dispnea (dificultade respiratoria) e náuseas.[25] Observáronse casos de reaccións alérxicas durante o tratamento, algunhas das cales eran graves.[25]

A terapia de A1AT aumentada aerosolizada está en estudo. Consiste en inhalar aos pulmóns A1AT humana purificada para que a A1AT quede atrapada no tracto respiratorio inferior. Porén, a A1AT inhalada pode que non chegue ás fibras de elastina do pulmón, onde ocorren os danos feitos pola elastase.[26] A A1AT recombinante aínda non está dispoñible para o seu uso como medicamento, mais está en desenvolvemento.[27]

Historia

[editar | editar a fonte]

Axelsson e Laurell foron os que primeiro investigaron a posibilidade de que variantes alélicas da A1AT orixinasen enfermidades en 1965.[28]

Notas

[editar | editar a fonte]
  1. ↑ Gettins PG (decembro de 2002). "Serpin structure, mechanism, and function". Chemical Reviews 102 (12): 4751–804. PMID 12475206. doi:10.1021/cr010170. 
  2. ↑ Kushner, Mackiewicz A (1993). The acute phase response: an overview. Acute-phase glycoproteins: molecular biology, biochemistry and clinical applications (CRC Press). pp. 3–19. 
  3. ↑ Guttman O, Baranovski BM, Schuster R, Kaner Z, Freixo-Lima GS, Bahar N, Mizrahi MI, Brami I, Ochayon DE, Lewis EC (febreiro de 2015). "Acute-phase protein α1-anti-trypsin: diverting injurious innate and adaptive immune responses from non-authentic threats". Clinical & Experimental Immunology 179 (2): 161–172. PMC 4298394. PMID 25351931. doi:10.1111/cei.12476. 
  4. ↑ Winkler IG, Hendy J, Coughlin P, Horvath A, Lévesque JP (abril de 2005). "Serine protease inhibitors serpina1 and serpina3 are down-regulated in bone marrow during hematopoietic progenitor mobilization". The Journal of Experimental Medicine 201 (7): 1077–88. PMC 2213124. PMID 15795238. doi:10.1084/jem.20042299. 
  5. ↑ Richler R, Forssmann W, Henschler R (xuño de 2017). "Current developments in mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells and their interaction with nicehes in bone marrow". Transfus Med Hemother 44 (3): 151–164. PMC 5473067. PMID 28626366. doi:10.1159/000477262. 
  6. ↑ Lapidot T, Petit I (setembro de 2012). "Current understanding of stem cell mobilization: the roles of chemokines, proteolytic enzymes, adhesion molecules, cytokines, and stromal cells". Exp Hematol 30 (9): 973–981. PMID 12225788. doi:10.1016/s0301-472x(02)00883-4. 
  7. ↑ DeMeo DL, Silverman EK (marzo de 2004). "Alpha1-antitrypsin deficiency. 2: genetic aspects of alpha(1)-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk". Thorax 59 (3): 259–64. PMC 1746953. PMID 14985567. doi:10.1136/thx.2003.006502. 
  8. ↑ Taggart C, Cervantes-Laurean D, Kim G, McElvaney NG, Wehr N, Moss J, Levine RL (setembro de 2000). "Oxidation of either methionine 351 or methionine 358 in alpha 1-antitrypsin causes loss of anti-neutrophil elastase activity". The Journal of Biological Chemistry 275 (35): 27258–65. PMID 10867014. doi:10.1074/jbc.M004850200. 
  9. ↑ Owen MC, Brennan SO, Lewis JH, Carrell RW (setembro de 1983). "Mutation of antitrypsin to antithrombin. alpha 1-antitrypsin Pittsburgh (358 Met leads to Arg), a fatal bleeding disorder". The New England Journal of Medicine 309 (12): 694–8. PMID 6604220. doi:10.1056/NEJM198309223091203. 
  10. ↑ Verheul MK, Yee A, Seaman A, Janssen GM, van Veelen PA, Drijfhout JW, Toes RE, Mahler M, Trouw LA (xuño de 2017). "Identification of carbamylated alpha 1 anti-trypsin (A1AT) as an antigenic target of anti-CarP antibodies in patients with rheumatoid arthritis". Journal of Autoimmunity 80: 77–84. PMID 28291659. doi:10.1016/j.jaut.2017.02.008. 
  11. ↑ "NM_001127701.1(SERPINA1):c.1096G>A (p.Glu366Lys)". ClinVar Genomic variation as it relates to human health. U.S. National Library of Medicine, National Insittues of Health. Arquivado dende o orixinal o 2022-10-13. Consultado o 2022-10-13. Interpretación: Factor de risco patoxénico 
  12. ↑ 12,0 12,1 Kolarich D, Weber A, Turecek PL, Schwarz HP, Altmann F (xuño de 2006). "Comprehensive glyco-proteomic analysis of human alpha1-antitrypsin and its charge isoforms". Proteomics 6 (11): 3369–80. PMID 16622833. doi:10.1002/pmic.200500751. 
  13. ↑ "Prescription medicines: registration of new chemical entities in Australia, 2017". Therapeutic Goods Administration (TGA). 21 de xuño de 2022. Arquivado dende o orixinal o 10 de abril de 2023. Consultado o 9 de abril de 2023. 
  14. ↑ "Prescription medicines: registration of new chemical entities in Australia, 2016". Therapeutic Goods Administration (TGA). 21 de xuño de 2022. Arquivado dende o orixinal o 10 de abril de 2023. Consultado o 10 de abril de 2023. 
  15. ↑ "Prescription medicines and biologicals: TGA annual summary 2017". Therapeutic Goods Administration (TGA). 21 de xuño de 2022. Consultado o 31 de marzo de 2024. 
  16. ↑ 16,0 16,1 "Aralast NP". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 22 de xullo de 2017. Arquivado dende o orixinal o 10 de agosto de 2020. Consultado o 11 de maio de 2020. 
  17. ↑ 17,0 17,1 "Aralast". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 22 de xullo de 2017. Arquivado dende o orixinal o 4 de agosto de 2020. Consultado o 11 de maio de 2020. 
  18. ↑ 18,0 18,1 "Glassia". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 22 de xullo de 2017. Arquivado dende o orixinal o 1 de abril de 2020. Consultado o 11 de maio de 2020. 
  19. ↑ 19,0 19,1 "Prolastin". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 5 de marzo de 2018. Arquivado dende o orixinal o 28 de setembro de 2020. Consultado o 11 de maio de 2020. 
  20. ↑ 20,0 20,1 "Prolastin-C". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 21 de setembro de 2017. Arquivado dende o orixinal o 3 de outubro de 2020. Consultado o 11 de maio de 2020. 
  21. ↑ 21,0 21,1 "Zemaira". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 22 de xullo de 2017. Arquivado dende o orixinal o 1 de abril de 2020. Consultado o 11 de maio de 2020. 
  22. ↑ "Alpha-1-Proteinase Inhibitor, Human". Drugs.com. 4 de maio de 2020. Arquivado dende o orixinal o 3 de outubro de 2020. Consultado o 11 de maio de 2020. 
  23. ↑ Alkins SA, O'Malley P (marzo de 2000). "Should health-care systems pay for replacement therapy in patients with alpha(1)-antitrypsin deficiency? A critical review and cost-effectiveness analysis". Chest 117 (3): 875–80. PMID 10713018. doi:10.1378/chest.117.3.875. 
  24. ↑ Brantly ML, Lascano JE, Shahmohammadi A (novembro de 2018). "Intravenous Alpha-1 Antitrypsin Therapy for Alpha-1 Antitrypsin Deficiency: The Current State of the Evidence". Chronic Obstructive Pulmonary Diseases 6 (1): 100–114. PMC 6373587. PMID 30775428. doi:10.15326/jcopdf.6.1.2017.0185. 
  25. ↑ 25,0 25,1 25,2 25,3 25,4 "Respreeza EPAR". European Medicines Agency (EMA). 17 de setembro de 2018. Arquivado dende o orixinal o 3 de outubro de 2020. Consultado o 11 de maio de 2020.  Este artigo incorpora texto desta fonte, que está en dominio público.
  26. ↑ Usmani OS. Feasibility of Aerosolized Alpha-1 Antitrypsin as a Therapeutic Option. Chronic Obstr Pulm Dis. 2020 xullo;7(3):272-279. doi: 10.15326/jcopdf.7.3.2019.0179. PMID: 32726075; PMCID: PMC7857706.
  27. ↑ Bianchera, A., Alomari, E., Michielon, A., Bazzoli, G., Ronda, N., Pighini, G., Zanotti, I., Giorgio, C., Mozzarelli, A., Bettini, R., & Bruno, S. (2022). Recombinant Alpha-1 Antitrypsin as Dry Powder for Pulmonary Administration: A Formulative Proof of Concept. Pharmaceutics, 14(12), 2754. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14122754
  28. ↑ Axelsson U, Laurell CB (novembro de 1965). "Hereditary variants of serum alpha-1-antitrypsin". American Journal of Human Genetics 17 (6): 466–72. PMC 1932630. PMID 4158556. 

Véxase tamén

[editar | editar a fonte]

Outros artigos

[editar | editar a fonte]
  • Alfa 1-antiquimotripsina, outra serpina que é análoga que protexe o corpo os efectos excesivos das súas propias proteases inflamatorias
  • Orosomucoid, unha proteía alfa-1 relacionada

Bibliografía

[editar | editar a fonte]

Ligazóns externas

[editar | editar a fonte]
Traído desde «https://gl.wikipedia.org/w/index.php?title=Alfa-1_antitripsina&oldid=6751308»