Interferón gamma
| |
| Representación da estrutura cristalográfica do interferón gamma. | |
| Identificadores | |
| Símbolo | IFNG |
| Símbolos alt. | IFG; IFI |
| Entrez | 3458 |
| OMIM | |
| RefSeq | NP_000610 |
| UniProt | P01579 |
| Outros datos | |
| Locus | Cr. 12 :(68.55 – 68.55 Mb) |
O interferón gamma (IFNγ ou IFN-γ) é unha proteína citocina dímera soluble regulatoria, que é o único membro dos interferóns de tipo II.[1] Este interferón, que inicialmente era coñecido como interferón inmunitario, foi descrito por E. F. Wheelock como un produto de leucocitos humanos estimulados con fitohemaglutinina, e por outros autores como un produto de linfocitos estimulados por antíxenos [2][3] ou de linfocitos peritoneais de rato sensibilizados á tuberculina[4] expostos ao PPD; os sobrenadantes resultantes inhibían o crecemento do virus da estomatite vesicular. Aqueles primeiros informes tamén contiñan as observacións básicas subxacentes ao estendido emprego actual do ensaio de liberación de interferón gamma usado como proba para a tuberculose. Nos humanos, o IFNγ está codificado no xene IFNG do cromosoma 12.[5][6]
| Interferón gamma | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Estrutura cristalina do interferón gamma humano de cadea simple mutante bioloxicamente activo. | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | IFN gamma | ||||||||
| Pfam | PF00714 | ||||||||
| Pfam clan | CL0053 | ||||||||
| InterPro | IPR002069 | ||||||||
| SCOPe | 1rfb / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
Función
editarO IFNγ, ou interferón de tipo II, é unha citocina fundamental para a inmunidade innata e adaptativa contra as infeccións virais e algunhas infeccións bacterianas e protozoarias. O IFNγ é un importante activador dos macrófagos e indutor da expresión das moléculas do complexo maior de histocompatibilidade de clase II (MHC-II). A expresión anormal do IFNγ está asociada con varias doenzas autoinflamatorias e autoinmunes. A importancia do IFNγ no sistema inmunitario débese en parte á súa capacidade de inhibir a replicación viral directamente, e sobre todo aos seus efectos inmunoestimuladores e inmunomoduladores. O IFNγ prodúceno principalmente as células asasinas naturais (NK) e as células T asasinas naturais (NKT) como parte da resposta do sistema inmunitario innato, e polos linfocitos T CD4 Th1 e os linfocitos T CD8 citotóxicos efectores unha vez que se desenvolve a inmunidade específica de antíxeno.[7][8]
Estrutura
editarO monómero de IFNγ consta dunha parte central con seis hélices α e unha secuencia estendida non pregada na rexión C-terminal.[9][10] Isto móstrase nos modelos de máis abaixo. As hélices α da parte central da estrutura están numeradas do 1 ao 6.
O dímero bioloxicamente activo está formado pola unión antiparalela de dous monómeros como a que se mostra máis abaixo. No modelo, un monómero móstrase en vermello e o outro en azul.
Unión ao receptor
editar
- Véxase tamén: Receptor do interferón gamma.
As respostas celulares ao IFNγ son activadas por medio da interacción deste co receptor heterodimérico que consta do receptor do interferón gamma 1 (IFNGR1) e receptor do interferón gamma 2 (IFNGR2). A unión do IFNγ co seu receptor activa a vía JAK-STAT. O IFNγ tamén se une ao glicosaminoglicano heparán sulfato na superficie da célula. Porén, a diferenza de moitas outras proteínas que se unen ao heparán sulfato, as cales promoven a actividade biolóxica, a unión do IFNγ ao heparán sulfato inhibe a súa actividade biolóxica.[11]
Os modelos estruturais mostrados nas figuras 1-3 do IFNγ[10] están todos acortados no seu extremo C-terminal en 17 aminoácidos. O IFNγ en toda a súa lonxitude ten 143 aminoácidos, pero o dos modelos ten 126 aminoácidos. A afinidade polo heparán sulfato reside precisamente nesa secuencia que falta de 17 aminoácidos.[12] Dentro desa secuencia de 17 aminoácidos encóntranse dous grupos de aminoácidos básicos denominados D1 e D2. O heparán sulfato interacciona con ambos os grupos de aminoácidos.[13] En ausencia do heparán sulfato a presenza da secuencia D1 incrementa a velocidade á que se forman os complexos IFNγ-receptor.[11] As interaccións entre o grupo D1 de aminoácidos e o receptor pode ser o primeiro paso na formación do complexo. Ao unirse ao D1 o heparán sulfato pode competir co receptor e previr a formación de complexos de receptor activos.
A importancia biolóxica da interacción do heparán sulfato co IFNγ non está clara, pero a unión do grupo D1 ao heparán sulfato pode protexelo da clivaxe proteolítica.[13]
Actividade biolóxica
editarAntes pensábase que o IFNγ o segregaban soamente as células T colaboradoras (especificamente as células Th1), as células T citotóxicas (células TC) e as células NK. Pero estudos posteriores mostraron que as células mieloides, células dendríticas e macrófagos, tamén segregan IFNγ, o cal probablemente é importante para a autoactivación da célula durante o inicio dunha infección. Ademais, o IFNγ é o único interferón de tipo II, e é seroloxicamente distinto dos interferóns de tipo I: é lábil cos ácidos, mentres que os de tipo I son estables cos ácidos.
O IFNγ ten propiedades antivirais, inmunorregulatorias, e antitumorais.[14] Altera a transcrición de ata 30 xenes producindo unha variedade de respostas celulares e fisiolóxicas. Entre os seus efectos están:
- Promove a actividade das células NK.ββ
- Incrementa a presentación de antíxenos e a actividade lisosómica dos macrófagos.
- Activa a óxido nítrico sintase inducible iNOS.
- Induce a produción de IgG2a e IgG3 nas células B do plasma activadas.
- Promove a diferenciación de Th1 ao regular á alza o factor de transcrición T-bet, o que finalmente produce inmunidade celular: activación das células T citotóxicas CD8 e macrófagos, mentres que suprime a diferenciación das Th2 (o que causaría unha resposta humoral de anticorpos).
- Causa que as células normais incrementen a expresión de moléculas do MHC de clase I e de clase II nas células presentadoras de antíxenos; e faino por medio da indución de xenes para o procesamento do antíxeno, entre eles os das subunidades do inmunoproteasoma (MECL1, LMP2, LMP7), e o TAP e ERAAP ademais de posiblemente dirixir a regulación á alza das cadeas pesadas do MHC e a β2 microglobulina.
- Promove a adhesión e unión necesaria para a migración dos leucocitos.
- Induce a expresión de factores de defensa intrínsecos; por exemplo, con respecto aos retrovirus; xenes importantes nisto son TRIM5alpha, APOBEC, e Teterina, que interveñen directamente en efectos antivirais.
O IFNγ é a citocina principal que define as células Th1: as células Th1 segregan IFNγ, o cal á súa vez causa que máis células T CD4 indiferenciadas (células Th0) se diferencien a células Th1, o que é un bucle de retroalimentación positivo, mentres que suprimen a diferenciación de células Th2.
As células NK e as células T citotóxicas CD8 tamén producen IFNγ. O IFNγ suprime a formación de osteoclastos no tecido óseo ao degradar rapidamente a proteína adaptadora de RANK TRAF6 na vía de sinalización RANK-RANKL, a cal doutro modo estimularía a produción de NF-κB.
Actividade na formación de granulomas
editarO IFNγ foi asociado cos granulomas. Un granuloma orixínase cando o corpo quere illar unha substancia que non pode eliminar ou esterilizar. As infeccións son a causa principal de formación de granulomas. Entre as causas infecciosas que os orixinan están, por exemplo, a tuberculose, a lepra ou a histoplasmose. Pero tamén se poden producir por doenzas non infecciosas como, por exemplo, a sarcoidose, a enfermidade de Crohn ou a síndrome de Churg-Strauss ou pola aspiración de comida e outro material particulado ao interior do pulmón.
A asociación clave entre o IFNγ e os granulomas é que o IFNγ activa os macrófagos para que sexan máis potentes para matar os organismos intracelulares. A activación dos macrófagos polo IFNγ segregado por células colaboradoras Th1 en infeccións micobacterianas (tuberculose) permite que os macrófagos superen a inhibición da maduración dos fagolisosomas inducida pola micobacteria (o que lle permite vivir dentro do macrófago). Os primeiros pasos da formación dun granuloma inducido polo IFNγ son a activación de células T axudantes Th1 pola liberación polos macrófagos de IL-1 e IL-12 en presenza dos patóxenos intracelulares, e a presentación de antíxenos deses patóxenos. Despois, as células T colaboradoras Th1 agréganse arredor dos macrófagos e liberan o IFNγ, o cal activa os macrófagos. Unha posterior activación dos macrófagos causa un ciclo de aumento na matanza de bacterias intracelulares, e un aumento da presentación de antíxenos ás células T colaboradoras Th1 e maior liberación de IFNγ. Finalmente, os macrófagos rodean as células T colaboradoras Th1 e convértense en células de aspecto parecido a fibroblastos, que illan a infección.
Actividade durante o embarazo
editarAs células NK uterinas segregan altos niveis de quimioatractores, como o IFNγ. O IFNγ dilata e adelgaza as paredes das arterias espirais maternas do útero para mellorar o fluxo sanguíneo cara ao sitio de implantación do embrión. Esta remodelación dos vasos axuda ao desenvolvemento da placenta a medida que esta invade o útero na procura de nutrientes. Os ratos knockout para o IFNγ non poden iniciar a modificación normal das arterias da decidua inducida polo embarazo. Estes modelos de ratos mostran cantidades anormalmente baixas de células deciduais ou necrose da decidua.[15]
Uso terapéutico
editarO uso terapéutico do IFN-gamma está estudándose para a súa aplicación para tratar certas enfermidades, e nalgúns países foi aprobado o seu uso nalgunhas. Por exemplo, nos Estados Unidos o IFNγ 1b está utilizándose para tratar a enfermidade granulomatosa crónica[16] e a osteopetrose.[17]
Non está aprobado o seu uso para tratar a fibrose pulmonar idiopática. En 2002, nos Estados Unidos as afirmacións do fabricante InterMune de que os ensaios en fase III reducían nun 70% a mortalidade destes pacientes, resultaron ser falsas, polo que o executivo xefe da compañía foi acusado de falsificar os datos e condenado por fraude nos tribunais.[18]
O fármaco está sendo probado para o seu uso no tratamento da ataxia de Friedreich.[19]
Aínda que non está aprobado oficialmente o seu uso, o IFNγ tamén demostrou ser efectivo no tratamento da dermatite atópica.[20][21] [22]
Interaccións
editarO IFNγ interacciona co receptor do interferón gamma 1.[23][24]
Regulación
editarHai evidencias de que a expresión do interferón gamma é regulada por un elemento regulador 5' UTR do interferón gamma con pseudonó.[25] Hai tamén evidencias de que o interferón gamma é regulado directa ou indirectamente polo microARN miR-29.[26] Ademais, hai evidencia de que a expresión do interferón gamma é regulada por medio do encima GAPDH en células T. Esta interacción ten lugar en elementos ricos en AU situados no 3'UTR, onde a unión da GAPDH impide a tradución do ARNm.[27]
Notas
editar- ↑ Gray PW, Goeddel DV (August 1982). "Structure of the human immune interferon gene". Nature 298 (5877): 859–63. PMID 6180322. doi:10.1038/298859a0.
- ↑ Wheelock, EF, Interferon-like virus inhibitor induced in human leukocytes by phytohemagglutinin. Science 149, 310-311, 1965. It was also shown to be produced in human lymphocytes
- ↑ Green JA, Cooperband SR, Kibrick S (1969). "Immune specific induction of interferon production in cultures of human blood lymphocytes". Science 164 (3886): 1415–1417. PMID 5783715. doi:10.1126/science.164.3886.1415.
- ↑ Milstone LM, Waksman BH (1970). "Release of virus inhibitor from tuberculin-sensitized peritoneal cells stimulated by antigen". J Immunol 105 (5): 1068–1071. PMID 4321289.
- ↑ Naylor SL, Sakaguchi AY, Shows TB, Law ML, Goeddel DV, Gray PW (March 1983). "Human immune interferon gene is located on chromosome 12". J. Exp. Med. 157 (3): 1020–7. PMC 2186972. PMID 6403645. doi:10.1084/jem.157..1020.
- ↑ "Entrez Gene: IFNGR2".
- ↑ "Entrez Gene: INFG".
- ↑ Schoenborn JR, Wilson CB (2007). "Regulation of interferon-gamma during innate and adaptive immune responses". Adv. Immunol. 96: 41–101. PMID 17981204. doi:10.1016/S0065-2776(07)96002-2.
- ↑ Ealick SE, Cook WJ, Vijay-Kumar S, Carson M, Nagabhushan TL, Trotta PP, Bugg CE (May 1991). "Three-dimensional structure of recombinant human interferon-gamma". Science 252 (5006): 698–702. PMID 1902591. doi:10.1126/science.1902591.
- ↑ 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 PDB 1FG9 ; Thiel DJ, le Du MH, Walter RL, D'Arcy A, Chène C, Fountoulakis M, Garotta G, Winkler FK, Ealick SE (Septembro 2000). "Observation of an unexpected third receptor molecule in the crystal structure of human interferon-gamma receptor complex". Structure 8 (9): 927–36. doi:10.1016/S0969-2126(00)00184-2. PMID 10986460.
- ↑ 11,0 11,1 Sadir R, Forest E, Lortat-Jacob H (May 1998). "The heparan sulfate binding sequence of interferon-gamma increased the on rate of the interferon-gamma-interferon-gamma receptor complex formation". J. Biol. Chem. 273 (18): 10919–10925. PMID 9556569. doi:10.1074/jbc.273.18.10919.
- ↑ Vanhaverbeke C, Simorre JP, Sadir R, Gans P, Lortat-Jacob H (November 2004). "NMR characterization of the interaction between the C-terminal domain of interferon-gamma and heparin-derived oligosaccharides". Biochem. J. 384 (Pt 1): 93–9. PMC 1134092. PMID 15270718. doi:10.1042/BJ20040757.
- ↑ 13,0 13,1 Lortat-Jacob H, Grimaud JA (March 1991). "Interferon-gamma binds to heparan sulfate by a cluster of amino acids located in the C-terminal part of the molecule". FEBS Lett. 280 (1): 152–154. PMID 1901275. doi:10.1016/0014-5793(91)80225-R.
- ↑ Schroder K, Hertzog PJ, Ravasi T, Hume DA (February 2004). "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions". J. Leukoc. Biol. 75 (2): 163–89. PMID 14525967. doi:10.1189/jlb.0603252.
- ↑ Ashkar AA, Di Santo JP, Croy BA (July 2000). "Interferon gamma contributes to initiation of uterine vascular modification, decidual integrity, and uterine natural killer cell maturation during normal murine pregnancy". J. Exp. Med. 192 (2): 259–70. PMC 2193246. PMID 10899912. doi:10.1084/jem.192.2.259.
- ↑ Todd PA, Goa KL (January 1992). "Interferon gamma-1b. A review of its pharmacology and therapeutic potential in chronic granulomatous disease". Drugs 43 (1): 111–22. PMID 1372855. doi:10.2165/00003495-199243010-00008.
- ↑ Key LL, Ries WL, Rodriguiz RM, Hatcher HC (July 1992). "Recombinant human interferon gamma therapy for osteopetrosis". J. Pediatr. 121 (1): 119–24. PMID 1320672. doi:10.1016/S0022-3476(05)82557-0.
- ↑ Silverman E (September 2013). "The line between scientific uncertainty and promotion of snake oil". BMJ 347: f5687–f5687. PMID 24055923. doi:10.1136/bmj.f5687.
- ↑ "Open-label pilot study of interferon gamma-1b (Actimmune™) for the treatment of Friedreich Ataxia" (PDF). FARA. 10 June 2013. Arquivado dende o orixinal (PDF) o 04 de outubro de 2013. Consultado o 4 October 2013.
- ↑ Akhavan A, Rudikoff D (2008). "Atopic Dermatitis: Systemic Immunosuppressive Therapy" (PDF). Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery 27 (2): 151–155. PMID 18620137. doi:10.1016/j.sder.2008.04.004. Arquivado dende o orixinal (PDF) o 20 de xuño de 2015. Consultado o 16 October 2014.
- ↑ Schneider LC, Baz Z, Zarcone C, Zurakowski D (1998). "Long-Term Therapy with Recombinant Interferon-Gamma (rIFN-γ) for Atopic Dermatitis". Annals of Allergy, Asthma and Immunology 80 (3): 263–268. PMID 9532976. doi:10.1016/S1081-1206(10)62968-7. Consultado o 16 October 2014.
- ↑ Hanifin JM, Schneider LC, Leung DY, Ellis CN, Jaffe HS, Izu AE, Bucalo LR, Hirabayashi SE, Tofte SJ, Cantu-Gonzales G (1993). "Recombinant interferon gamma therapy for atopic dermatitis.". Journal of the American Academy of Dermatology 28 (2 Pt 1): 189–97. PMID 8432915.
- ↑ Thiel DJ, le Du MH, Walter RL, D'Arcy A, Chène C, Fountoulakis M, Garotta G, Winkler FK, Ealick SE (September 2000). "Observation of an unexpected third receptor molecule in the crystal structure of human interferon-gamma receptor complex". Structure 8 (9): 927–36. PMID 10986460. doi:10.1016/S0969-2126(00)00184-2.
- ↑ Kotenko SV, Izotova LS, Pollack BP, Mariano TM, Donnelly RJ, Muthukumaran G, Cook JR, Garotta G, Silvennoinen O, Ihle JN (September 1995). "Interaction between the components of the interferon gamma receptor complex". J. Biol. Chem. 270 (36): 20915–21. PMID 7673114. doi:10.1074/jbc.270.36.20915.
- ↑ Ben-Asouli Y, Banai Y, Pel-Or Y, Shir A, Kaempfer R (2002). "Human interferon-gamma mRNA autoregulates its translation through a pseudoknot that activates the interferon-inducible protein kinase PKR". Cell 108 (2): 221–232. PMID 11832212. doi:10.1016/S0092-8674(02)00616-5.
- ↑ Asirvatham AJ, Gregorie CJ, Hu Z, Magner WJ, Tomasi TB (2008). "MicroRNA targets in immune genes and the Dicer/Argonaute and ARE machinery components.". Mol Immunol 45 (7): 1995–2006. PMC 2678893. PMID 18061676. doi:10.1016/j.molimm.2007.10.035.
- ↑ Chang CH, Curtis JD, Maggi LB, Faubert B, Villarino AV, O'Sullivan D, Huang SC, van der Windt GJ, Blagih J, Qiu J, Weber JD, Pearce EJ, Jones RG, Pearce EL (2013). "Posttranscriptional control of T cell effector function by aerobic glycolysis". Cell 153 (6): 1239–51. PMC 3804311. PMID 23746840. doi:10.1016/j.cell.2013.05.016.
Véxase tamén
editarBibliografía
editar- Hall, Stephen K. (1997). A commotion in the blood: life, death, and the immune system. New York: Henry Holt. ISBN 0-8050-5841-9.
- Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD (2002). "The roles of IFN gamma in protection against tumor development and cancer immunoediting.". Cytokine Growth Factor Rev. 13 (2): 95–109. PMID 11900986. doi:10.1016/S1359-6101(01)00038-7.
- Chesler DA, Reiss CS (2003). "The role of IFN-gamma in immune responses to viral infections of the central nervous system.". Cytokine Growth Factor Rev. 13 (6): 441–54. PMID 12401479. doi:10.1016/S1359-6101(02)00044-8.
- Dessein A, Kouriba B, Eboumbou C, Dessein H, Argiro L, Marquet S, Elwali NE, Rodrigues V, Li Y, Doumbo O, Chevillard C (2005). "Interleukin-13 in the skin and interferon-gamma in the liver are key players in immune protection in human schistosomiasis.". Immunol. Rev. 201: 180–90. PMID 15361241. doi:10.1111/j.0105-2896.2004.00195.x.
- Joseph AM, Kumar M, Mitra D (2005). "Nef: "necessary and enforcing factor" in HIV infection.". Curr. HIV Res. 3 (1): 87–94. PMID 15638726. doi:10.2174/1570162052773013.
- Copeland KF (2006). "Modulation of HIV-1 transcription by cytokines and chemokines.". Mini reviews in medicinal chemistry 5 (12): 1093–101. PMID 16375755. doi:10.2174/138955705774933383.
- Chiba H, Kojima T, Osanai M, Sawada N (2006). "The significance of interferon-gamma-triggered internalization of tight-junction proteins in inflammatory bowel disease.". Sci. STKE 2006 (316): pe1. PMID 16391178. doi:10.1126/stke.3162006pe1.
- Tellides G, Pober JS (2007). "Interferon-gamma axis in graft arteriosclerosis.". Circ. Res. 100 (5): 622–32. PMID 17363708. doi:10.1161/01.RES.0000258861.72279.29.