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Chlorure de cétalkonium

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Chlorure de cétalkonium
Image illustrative de l’article Chlorure de cétalkonium
Identification
Nom UICPA chlorure de benzylhexadécyldiméthylazanium
No CAS 122-18-9
No ECHA 100.004.116
PubChem 31202
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C25H46ClN  [Isomères]
Masse molaire[1] 396,092 ± 0,025 g/mol
C 75,81 %, H 11,71 %, Cl 8,95 %, N 3,54 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Le chlorure de cétalkonium (abréviation CKC) est un ammonium quaternaire de la famille des chlorures d'alkylbenzyldiméthylammonium, où l'alkyl est une chaîne en C16 (16 atomes de carbone). Il est utilisé dans les produits pharmaceutiques et dispositifs médicaux, soit comme excipient (Cationorm, Retaine MGD, Ikervis, Verkazia), soit comme principe actif (Bonjela, Pansoral). On peut le trouver en très petite quantité dans le chlorure de benzalkonium (moins de 5 % du mélange total).

Propriétés

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À 20 °C, le chlorure de cétalkonium est soluble dans les alcools, l'acétone, l'acétate d'éthyle, le propylène glycol, les solutions de sorbitol, le glycérol, les éthers, légèrement soluble dans l'eau (2 mg·ml-1 à 25 °C) et facilement soluble dans les huiles (triglycérides et huiles paraffiniques).

Disponibilité

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Le chlorure de cétalkonium en tant que matière première est vendu sous forme de poudre blanche cristalline.

Utilisations

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Le chlorure de cétalkonium peut être utilisé dans différentes applications en fonction de sa concentration.

Tensio-actif cationique

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Le chlorure de cétalkonium peut également être utilisé comme excipient en raison de son caractère amphiphile et de sa charge cationique. Par exemple, il a récemment été inclus à la surface d'une lentille de contact afin de lier un principe actif anionique et étendre le temps de libération de la molécule[2].

Il est aussi utilisé comme un tensio-actif cationique dans les nano-émulsions ophtalmiques (Cationorm, Retaine MGD, Verkazia, Ikervis) à la concentration de 0,002 à 0.005 % (masse/masse). Grâce à sa haute lipophilie, le chlorure de cétalkonium s’insère à l'interface huile/eau des nanogouttelettes d'huile d'émulsions fournissant à la surface des gouttelettes une charge positive. Cette polarisation a pour effet de stabiliser l'émulsion en créant une répulsion électrostatique entre les gouttelettes et procure aussi à l’émulsion une adhérence biologique à la surface de l’œil[3].

D'autre part, le chlorure de cétalkonium stabilise aussi le film lacrymal par son interaction avec la couche lipidique des larmes[4].

En sciences de la vie, la charge cationique du chlorure de cétalkonium est utilisée pour séparer des extraits biologiques chargés négativement lors d’électrophorèses[5],[6].

Activité biologique

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L'activité biologique du chlorure de cétalkonium comme excipient a été largement décrite dans la littérature scientifique[7]. Il agit en offrant des propriétés bio-adhésives aux nano-émulsions cationiques appliquées sur la surface oculaire. Cette adhésion a pour effet d’augmenter la pénétration des principes actifs dans les tissus oculaires améliorant ainsi l’efficacité du produit pharmaceutique[8]. Un autre effet de cette charge est d’améliorer l’hydratation et la lubrification de la surface oculaire chez les patients atteints de sécheresse oculaire ainsi que de favoriser la cicatrisation des lésions cornéennes[9].

Plus récemment, il a été démontré que le chlorure de cétalkonium possède des propriétés anti-inflammatoires par inhibition spécifique de la protéine kinase C alpha (PKCα)[10],[11].

Agent antiseptique

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À doses plus élevées, il peut être utilisé comme agent antiseptique en solutions ou gels pour application buccale pour le traitement huile-dans-eau d'appoint de courte durée des douleurs liées aux états inflammatoires et ulcéreux de la muqueuse buccale tels que le Pansoral (Laboratoires Pierre Fabre) ou le Bonjela (Reckitt Benckiser Healthcare). La concentration usuelle du chlorure de cétalkonium dans ces produits est de 0,01 % (masse/masse). Toutefois, ses propriétés antibactériennes ne sont que moyennement puissantes en raison de sa faible solubilité dans l'eau. Par exemple, les pharmacopées américaines et européennes obligent les fournisseurs de chlorure de benzalkonium à limiter sa présence dans le mélange à moins de 5 % en masse/masse à la faveur des chaînes ammonium quaternaire plus petites : n-C12H25 et n-C14H29 plus puissantes contre les micro-organismes.

Aspects de sécurité

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Même s’il appartient à la même famille que le chlorure de benzalkonium, le chlorure de cétalkonium a montré une excellente tolérance ophtalmique aussi bien chez l'animal[12] que chez l'homme[13] et est considéré comme très sûr dans cet usage, contrairement au chlorure de benzalkonium qui est largement décrié par les spécialistes pour sa toxicité oculaire[14]. Cette sécurité améliorée par rapport au chlorure de benzalkonium s'explique par le fait que le chlorure de cétalkonium est bien plus lipophile et est lié dans les émulsions aux gouttelettes d'huile donc non disponible pour causer des lésions cornéennes[15].

La parfaite innocuité oculaire du chlorure de benzalkonium en émulsion a été démontrée dans de nombreuses études précliniques[16],[17] et cliniques[18],[19],[20],[21].

Le Pansoral est présent sur le marché depuis 1981 et le Cationorm (Santen Pharmaceutical) depuis 2008. Ces deux produits sont bien acceptés par les patients[réf. souhaitée].

Aspects réglementaires

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Le chlorure de cétalkonium est inscrit sur la liste des ingrédients OTC (over the counter) de la FDA, mise à jour d’[22].

Le MHRA a publié en 2012 la « Liste des substances autorisées présentes dans les médicaments à la vente » (Consolidated list of substances which are present in authorised medicines for general sale) dans laquelle le chlorure de cétalkonium est cité. La concentration la plus élevée autorisée est de 0,1 % lorsqu'il est administré par voie topique ou buccale[23].

Toxicologie

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Le produit brut est classé[24] 67/548 / CEE : Xn ; R21 / 22 C ; R34 N ; R50.

Sur l'homme : à l’état brut, le produit est nocif par contact avec la peau et par ingestion, provoque des brûlures de la peau et des lésions oculaires. Le contact répété ou prolongé du produit brut avec la peau peut provoquer des réactions allergiques chez les personnes sensibles.

Écotoxicité : très toxique pour les organismes aquatiques.

Dégradabilité : le produit est facilement biodégradable ; environ 70 %[25].

LD (voie orale, rat) > 500 mg/kg ; modérément toxique par ingestion.

Notes et références

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  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ Bengani LC, Chauhan A, Extended delivery of an anionic drug by contact lens loaded with a cationic surfactant, Biomaterials., 2013 Apr;34(11):2814-21
  3. ↑ Lallemand F, Daull P, Benita S, Buggage R, Garrigue JS, Successfully improving ocular drug delivery using the cationic nanoemulsion, Novasorb, J. Drug. Deliv., 2012
  4. ↑ (en) Georgi As Georgiev, Norihiko Yokoi, Yana Nencheva et Nikola Peev, « Surface Chemistry Interactions of Cationorm with Films by Human Meibum and Tear Film Compounds », International Journal of Molecular Sciences, vol. 18, no 7,‎ , p. 1558 (PMID 28718823, PMCID PMC5536046, DOI 10.3390/ijms18071558, lire en ligne, consulté le )
  5. ↑ Philipp S, Jakoby T, Tholey A, Janssen O, Leippe M, Gelhaus C, Cationic detergents enable the separation of membrane proteins of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes by 2D gel electrophoresis, Electrophoresis., avril 2012, 33(7):1120-8
  6. ↑ Nothwang HG, Schindler J, Two-dimensional separation of membrane proteins by 16-BAC-SDS-PAGE, Methods. Mol. Biol., 2009, 528:269-77
  7. ↑ Lallemand F, Daull P, Garrigue JS, Development of a cationic nanoemulsion platform (Novasorb) for ocular delivery, J das Neves, B Sarmento (éditeurs), Mucosal delivery of biopharmaceuticals, Springer Science, New York, 2014
  8. ↑ Daull P, Lallemand F, Philips B, Lambert G, Buggage R, Garrigue JS, Distribution of cyclosporine A in ocular tissues after topical administration of cyclosporine A cationic emulsions to pigmented rabbits, Cornea, mars 2013, 32(3):345-54
  9. ↑ Liang H, Baudouin C, Daull P, Garrigue JS, Buggage R, Brignole-Baudouin F, In vitro and in vivo evaluation of a preservative-free cationic emulsion of latanoprost in corneal wound healing models, Cornea, novembre 2012, 31(11):1319-29
  10. ↑ Philippe Daull, Samuel Guenin, Valérie Hamon de Almeida, Jean-Sébastien Garrigue, « Anti-inflammatory activity of CKC-containing cationic emulsion eye drop vehicles », Molecular Vision 2018, 24,‎ , p. 459-470
  11. ↑ (en) Philippe Daull, Laurence Feraille, Pierre-Paul Elena et Jean-Sébastien Garrigue, « Comparison of the Anti-Inflammatory Effects of Artificial Tears in a Rat Model of Corneal Scraping », Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, vol. 32, no 2,‎ , p. 109–118 (ISSN 1080-7683 et 1557-7732, PMID 26751507, PMCID PMC4779975, DOI 10.1089/jop.2015.0054, lire en ligne, consulté le )
  12. ↑ Liang, H., Brignole-Baudouin F. et al. (2008), Reduction of quaternary ammonium-induced ocular surface toxicity by emulsions: an in vivo study in rabbits, Mol. Vis., 14 : 204-216
  13. ↑ Amrane M, Creuzot-Garcher C, Robert PY, Ismail D, Garrigue JS, Pisella PJ, Baudouin C, Ocular tolerability and efficacy of a cationic emulsion in patients with mild to moderate dry eye disease - A randomised comparative study, J. Fr. Ophtalmol., octobre 2014, 37(8):589-98
  14. ↑ Baudouin C, Labbé A, Liang H, Pauly A, Brignole-Baudouin F, Preservatives in eyedrops: the good, the bad and the ugly, Prog. Retin Eye Res., juillet 2010, 29(4):312-34.
  15. ↑ Daull P, Lallemand F, Garrigue JS, Benefits of cetalkonium chloride cationic oil-in-water nanoemulsions for topical ophthalmic drug delivery, J. Pharm. Pharmacol., avril 2014, 66(4):531-41
  16. ↑ Kati Kinnunen, Anu Kauppinen, Niina Piippo et Arto Koistinen, « Cationorm shows good tolerability on human HCE-2 corneal epithelial cell cultures », Experimental Eye Research, vol. 120,‎ , p. 82–89 (ISSN 0014-4835, DOI 10.1016/j.exer.2014.01.006, lire en ligne, consulté le )
  17. ↑ Hong Liang, Christophe Baudouin, Philippe Daull et Jean-Sébastien Garrigue, « Ocular safety of cationic emulsion of cyclosporine in an in vitro corneal wound-healing model and an acute in vivo rabbit model », Molecular Vision, vol. 18,‎ , p. 2195–2204 (ISSN 1090-0535, PMID 22919267, PMCID PMC3425577, lire en ligne, consulté le )
  18. ↑ (en) Pierre-Yves Robert, Béatrice Cochener, Mourad Amrane et Dahlia Ismail, « Efficacy and Safety of a Cationic Emulsion in the Treatment of Moderate to Severe Dry Eye Disease: A Randomized Controlled Study », European Journal of Ophthalmology, vol. 26, no 6,‎ , p. 546–555 (ISSN 1120-6721 et 1724-6016, DOI 10.5301/ejo.5000830, lire en ligne, consulté le )
  19. ↑ (en) Christophe Baudouin, Maite Sainz de la Maza, Mourad Amrane et Jean-Sébastien Garrigue, « One-Year Efficacy and Safety of 0.1% Cyclosporine a Cationic Emulsion in the Treatment of Severe Dry Eye Disease », European Journal of Ophthalmology, vol. 27, no 6,‎ , p. 678–685 (ISSN 1120-6721 et 1724-6016, DOI 10.5301/ejo.5001002, lire en ligne, consulté le )
  20. ↑ (en) Andrea Leonardi, Gysbert Van Setten, Mourad Amrane et Dahlia Ismail, « Efficacy and Safety of 0.1% Cyclosporine a Cationic Emulsion in the Treatment of Severe Dry Eye Disease: A Multicenter Randomized Trial », European Journal of Ophthalmology, vol. 26, no 4,‎ , p. 287–296 (ISSN 1120-6721 et 1724-6016, DOI 10.5301/ejo.5000779, lire en ligne, consulté le )
  21. ↑ (en) George Ousler, Douglas Devries, Paul Karpecki et Joseph B Ciolino, « An evaluation of Retaine™ ophthalmic emulsion in the management of tear film stability and ocular surface staining in patients diagnosed with dry eye », Clinical Ophthalmology, vol. 9,‎ , p. 235 (ISSN 1177-5483, PMID 25709384, PMCID PMC4332255, DOI 10.2147/opth.s75297, lire en ligne, consulté le )
  22. ↑ http://www.fda.gov/downloads/aboutfda/centersoffices/cder/ucm135688.pdf
  23. ↑ http://www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-a/documents/websiteresources/con009485.pdf
  24. ↑ http://www.fefchemicals.com/media/63520/cetalkonium_chloride__ckc__gb_10.0.pdf
  25. ↑ FEF Chemicals A / S, 1993
v · m
Classement selon la composition de la queue
Classement selon la composition de la tête
Anionique
Cationique
Zwitterionique
Non-ionique
Fonctions
Caractéristiques
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