Le départ du 106e Giro est donné à la Costa dei Trabocchi (Tudor ITT) de Fossacesia Marina au bord de la Mer Adriatique. Le parcours plat pendant les 16,8 premiers kilomètres longe la mer en s'orientant vers le nord-ouest jusqu'à la station de Porto di Ortona. La route s'élève alors quelque peu dans les derniers 2 800 m (dénivelé de 60 m) pour atteindre la ville d'arrivée d'Ortona où se situe aussi le sommet d'un col de 4e catégorie dont le pied se trouve à Porto di Ortona. Les temps intermédiaires sont pris à Marina di San Vito, à mi-parcours après une distance de 9,8 km et à Porto di Ortona après 16,8 km.
Déjà en tête lors des deux temps intermédiaires, Remco Evenepoel domine ce chrono devant Filippo Ganna et distance son principal rival au classement général Primož Roglič de 43 secondes. Le Belge champion du monde s'empare donc du premier maillot rose du Giro 2023. C'est Tao Geoghegan Hart qui réalise la meilleure montée vers l'arrivée et revêt le maillot bleu du Grand Prix de la Montagne.