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Étifoxine

composé chimique

L'étifoxine est un composé organique de la famille chimique des benzoxazines.

Étifoxine
Image illustrative de l’article Étifoxine
Identification
Nom UICPA 6-chloro-N-éthyl-4-méthyl-4-phényl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-2-amine
No CAS 56776-32-0 (HCl)
No ECHA 100.158.584
No CE 260-380-0 (HCl)
Code ATC N05BX03
PubChem 30768
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C17H17ClN2O  [Isomères]
Masse molaire[1] 300,783 ± 0,017 g/mol
C 67,88 %, H 5,7 %, Cl 11,79 %, N 9,31 %, O 5,32 %,
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 90 %
Métabolisme Hépatique. Pas d'interaction avec le cytochrome p450
Demi-vie d’élim. 6 heures
Excrétion

Rénale

Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique Anxiolytique
Voie d’administration Orale
Caractère psychotrope
Catégorie tranquillisant
Risque de dépendance non
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Proche structurellement des benzodiazépines, elle en partage l'indication : l'étifoxine est un médicament anxiolytique.

Elle serait aussi efficace que certains anxiolytiques classiques[2],[3],[4] et pourrait être donnée en combinaison avec ceux-ci[5]. Cependant, son efficacité comparée à celle du Valium ou du Xanax fait l'objet de débats et est encore mal caractérisée[6].

Effecteur allostérique des récepteurs à l'acide γ-aminobutyrique (GABA) de type A, cette molécule jouerait sur d'autres mécanismes comme les neurostéroïdes, possiblement par l'intermédiaire de la protéine translocatrice à l'instar du diazépam ce qui pourrait justifier son indication dans les accidents traumatiques.

Elle est commercialisée par les laboratoires Biocodex sous le nom de Stresam, depuis 1979[7].

Pharmacologie

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Pharmacodynamie

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De par sa ressemblance structurale avec les benzodiazépines, il a été supposé, depuis sa découverte, qu'elle en partageait le mode d'action, ce qui n'est en fait pas complètement le cas.

L'étifoxine potentialise l'action du GABA par fixation sur certaines sous-unité du récepteur ionotrope GABAA.

Elle possède une affinité particulière pour un site différent de celui des benzodiazépines, à l'interface entre les sous-unités α et β, notamment sur les sous-types α3β3γ2S (pré et post synaptiques) situés particulièrement dans le noyau réticulé du thalamus humain mais aussi α2β3γ2S et α6β3γ2S des cellules granulaires du cervelet[8],[9]. Elle semblerait, en plus de cette action, agir sur la protéine translocatrice, et donc indirectement sur les récepteurs au GABA par l'intermédiaire de la synthèse de neurostéroïdes actifs comme l'allopregnanolone[9],[10],[11],[12],[13]. par l'augmentation de la translocation du cholestérol dans la mitochondrie[14]. Ces effets sont additifs mais ne se compliquent pas d'une sédation à proprement parler comme pour les benzodiazépines[2]. De ce fait l'étifoxine est bien moins concernée par les phénomènes d'accoutumance et de dépendance, dont le sous-type α1b3γ2S est principalement responsable[15].

Sa demi-vie d'élimination est de 6 heures bien que la présence d'un métabolite actif ait été mentionnée[16].

Cette activité pharmacologique démontre un effet anxiolytique, mais aussi sur la récupération après un traumatisme et sur la neurogénèse[17].

Pharmacocinétique

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L'étifoxine est rapidement absorbée par voie orale, et éliminée par les urines[18].

Effets secondaires

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Des effets secondaires rares mais graves ont été décrits, notamment sur le foie : une étude a établi, chez un patient, la survenue d'une atteinte hépatique majeure due à l'étifoxine[19],[20].

Comme beaucoup d'anxiolytiques, l'étifoxine peut provoquer une certaine somnolence, a fortiori en cas de dosage élevé.

Pharmacovigilance

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L’analyse des données de pharmacovigilance disponibles fait apparaître des effets indésirables d’incidence très faible mais pouvant être graves : Syndrome de Stevens Johnson, œdème de Quincke. toxidermies sévères, vascularites ou réactions de type maladie sérique, choc anaphylactique, cytolyse hépatique, hépatite, hémorragies intermenstruelles chez les femmes sous contraception orale, colite lymphocytaire.

Le Stresam® doit donc être arrêté chez les patients qui présentent des réactions cutanées ou allergiques ou des troubles hépatiques graves. Cette modification fait suite à la réévaluation par l’ANSM du rapport bénéfice/risque de Stresam® qui reste favorable[21].

Stéréochimie

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La molécule d'étifoxine possède un atome de carbone asymétrique et est donc chirale. Elle se présente sous la forme de deux énantiomères, R et S. Le médicament est vraisemblablement composé du mélange racémique.

Notes et références

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  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. ↑ a et b Dan J. Stein, « Etifoxine versus alprazolam for the treatment of adjustment disorder with anxiety: a randomized controlled trial », Advances in Therapy, vol. 32, no 1,‎ , p. 57–68 (ISSN 1865-8652, PMID 25620535, PMCID 4311065, DOI 10.1007/s12325-015-0176-6, lire en ligne, consulté le )
  3. ↑ (en) Nguyen N, Fakra E, Pradel V, Jouve E, Alquier C, Le Guern ME, Micallef J, Blin O. « Efficacy of etifoxine compared to lorazepam monotherapy in the treatment of patients with adjustment disorders with anxiety: a double-blind controlled study in general practice » Human Psychopharmacology. 2006 Apr;21(3):139-49.
  4. ↑ N Besnier et O Blin « Étifoxine : études cliniques récentes » () (lire en ligne, consulté le )
    —Etifoxine: un nouveau regard sur le récepteur GABA et l'anxiété. Atelier scientifique
    — « (ibid.) », dans L'Encéphale, Elsevier Masson
  5. ↑ (en) Verleye M, Schlichter R, Gillardin JM. « Interactions of etifoxine with the chloride channel coupled to the GABA(A) receptor complex » Neuroreport. 1999 octobre 19;10(15):3207-10.
  6. ↑ « Étifoxine (Stresam°) - un médicament à écarter des soins », sur www.prescrire.org (consulté le )
  7. ↑ Pierrick Poisbeau, Geraldine Gazzo et Laurent Calvel, « Anxiolytics targeting GABAA receptors: Insights on etifoxine », The World Journal of Biological Psychiatry, vol. 19, no sup1,‎ , S36–S45 (ISSN 1562-2975, PMID 30204559, DOI 10.1080/15622975.2018.1468030, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ César Mattei, Antoine Taly, Zineb Soualah et Ophélie Saulais, « Involvement of the GABAA receptor α subunit in the mode of action of etifoxine », Pharmacological Research, vol. 145,‎ , p. 104250 (ISSN 1043-6618, DOI 10.1016/j.phrs.2019.04.034, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ a et b Pierrick Poisbeau, Geraldine Gazzo et Laurent Calvel, « Anxiolytics targeting GABAA receptors: Insights on etifoxine », The World Journal of Biological Psychiatry, vol. 19, no sup1,‎ , S36–S45 (ISSN 1562-2975, PMID 30204559, DOI 10.1080/15622975.2018.1468030, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ Mona Shehadeh, Eilam Palzur, Liat Apel et Jean Francois Soustiel, « Reduction of Traumatic Brain Damage by Tspo Ligand Etifoxine », International Journal of Molecular Sciences, vol. 20, no 11,‎ (ISSN 1422-0067, PMID 31146356, PMCID 6600152, DOI 10.3390/ijms20112639, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ Philippe Nuss, Florian Ferreri et Michel Bourin, « An update on the anxiolytic and neuroprotective properties of etifoxine: from brain GABA modulation to a whole-body mode of action », Neuropsychiatric Disease and Treatment, vol. 15,‎ , p. 1781–1795 (ISSN 1176-6328, PMID 31308671, PMCID 6615018, DOI 10.2147/NDT.S200568, lire en ligne, consulté le )
  12. ↑ Rajesh R. Ugale, Ajaykumar N. Sharma, Dadasaheb M. Kokare et Khemraj Hirani, « Neurosteroid allopregnanolone mediates anxiolytic effect of etifoxine in rats », Brain Research, vol. 1184,‎ , p. 193–201 (ISSN 0006-8993, DOI 10.1016/j.brainres.2007.09.041, lire en ligne, consulté le )
  13. ↑ Jean Luc do Rego, David Vaudry et Hubert Vaudry, « The Non-Benzodiazepine Anxiolytic Drug Etifoxine Causes a Rapid, Receptor-Independent Stimulation of Neurosteroid Biosynthesis », PLoS ONE, vol. 10, no 3,‎ (ISSN 1932-6203, PMID 25785994, PMCID 4364751, DOI 10.1371/journal.pone.0120473, lire en ligne, consulté le )
  14. ↑ R. Schlichter, « Étifoxine, neurostéroïdes et anxiété », /data/revues/00137006/003400S1/08713903/,‎ (lire en ligne, consulté le )
  15. ↑ Tianze Cheng, Dominique Marie Wallace, Benjamin Ponteri et Mahir Tuli, « Valium without dependence? Individual GABAA receptor subtype contribution toward benzodiazepine addiction, tolerance, and therapeutic effects », Neuropsychiatric Disease and Treatment, vol. 14,‎ , p. 1351–1361 (ISSN 1176-6328, PMID 29872302, PMCID 5973310, DOI 10.2147/NDT.S164307, lire en ligne, consulté le )
  16. ↑ Yun Mi Choi et Kyung Hoon Kim, « Etifoxine for Pain Patients with Anxiety », The Korean Journal of Pain, vol. 28, no 1,‎ , p. 4–10 (ISSN 2005-9159, PMID 25589941, PMCID 4293506, DOI 10.3344/kjp.2015.28.1.4, lire en ligne, consulté le )
  17. ↑ Seoyoung Yoon et Yong-Ku Kim, « Neuroendocrinological treatment targets for posttraumatic stress disorder », Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, vol. 90,‎ , p. 212–222 (ISSN 0278-5846, DOI 10.1016/j.pnpbp.2018.11.021, lire en ligne, consulté le )
  18. ↑ « Résumé des caractéristiques du produit - STRESAM, gélule - Base de données publique des médicaments », sur base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (consulté le )
  19. ↑ Céline Moch, Fanny Rocher, Pascale Lainé et Jacqueline Lacotte, « Etifoxine-induced acute hepatitis: A case series », Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology, vol. 36, no 5,‎ , e85–e88 (ISSN 2210-7401, DOI 10.1016/j.clinre.2012.04.002, lire en ligne, consulté le )
  20. ↑ Mennecier D, Rimlinger H, Gidenne S et al., « Atteinte hépatique aiguë secondaire à la prise de chlorhydrate d'étifoxine [Etifoxine chlorhydrate-induced acute hepatitis] », Gastroenterol Clin Biol, vol. 27, no 11,‎ , p. 1050–1. (PMID 14732859, lire en ligne)
  21. ↑ « Stresam® (étifoxine) : Modification de l’AMM : libellé d’indication, données de… », sur sante.fr via Wikiwix (consulté le ).

Voir aussi

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Articles connexes

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Lien externe

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