Tyrosiinikinaasireseptorit

Wikipediasta
Siirry navigaatioon Siirry hakuun

Tyrosiinikinaasireseptorit eli RTK:t ovat ryhmä solukalvoihin upottautuneita reseptoreita, jotka toimivat tyrosiinikinaasientsyymeinä. RTK:t luetaan siksi entsyymireseptoreihin. RTK:t ovat toiminnollisia ollessaan kiinnittyneenä johonkin toiseen sopivaan RTK:hon kahden reseptorin pariksi eli dimeeriksi. RTK:n sitoessa sille ominaisen ligandin sen kinaasiaktiivisuus kasvaa, ja dimeerin RTK:t liittävät toistensa tyrosiineihin fosfaattiryhmiä. Näihin tyrosiineihin kiinnittyy sitten tiettyjä proteiineja, jotka välittävät reseptorisignaalin eteenpäin solussa.[1] Insuliinireseptori on esimerkki RTK:sta. Eräs sen sisäsyntyisistä ligandeista on insuliini.[2] Tiettyjen RTK:iden toiminta on kiihtynyt useissa syövissä, minkä takia on kehitetty näitä RTK:ita estäviä syöpälääkkeitä, jollaisesta esimerkki on imatinibi.[1] RTK:ita kutsutaan myös nimellä reseptorin proteiini-tyrosiinikinaasit.[3]

Rakenne

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]
Vasen: kryoelektronimikroskooppikuva ihmisen insuliinireseptoridimeeristä, joka on ligandin aktivoima. Oikea: kaavakuva samasta reseptorista. Harmaa laatikko: solukalvo. Mustat viivat: α-kierteet. Sininen: solun ulkopuolinen osa. Punainen: sisäsyntyisen ligandin (insuliinin) sitovat alueet. Harmaa katkoviivoilla: solun sisäpuolella oleva tyrosiinikinaasi.

RTK:t läpäisevät solukalvon tai jonkin muun kaksoislipidikalvon yhdellä noin 20 aminohapon pituisella α-kierteellä, jolla ne pysyvät kiinni kalvossa. RTK:n ollessa solukalvossa sen N-terminaali on solun ulkopuolella. Solun ulkopuolisessa osassa on vähintään reseptorille ominaisen ligandin sitova proteiinidomeeni, mutta muuten solun ulkopuolinen alue vaihtelee rakenteeltaan erityyppisten RTK:iden välillä. Eri RTK-tyypeissä solun ulkopuolisella alueella on kuitenkin usein paljon disulfidisidoksia ja glykosyloituja aminohappoja. RTK:n C-terminaali on solun sisäpuolella. Sisäpuoliseen alueeseen kuuluu proteiinidomeeni, joka toimii tyrosiinikinaasina.[1]

Sitoessaan reseptorin aktivoivan ligandin RTK:t kiinnittyvät toisiinsa kahden RTK:n pareiksi eli dimeereiksi. RTK:ista riippuen dimeerit voivat koostua samanlaisista tai erilaisista RTK:ista eli olla vastaavasti homo- tai heterodimeereitä. Jotkin RTK:t voivat olla kiinni toisissaan dimeereinä myös ollessaan inaktiivisia. Kiinnittyminen on usein ei-kovalenttista, mutta jotkin RTK:t, kuten insuliinireseptorit, ovat pysyvästi kiinni toisissaan kovalenttisesti dimeereinä.[4]

Toiminta

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Elleivät RTK:t ole jo kiinni toisissaan, aktivoivan ligandin sitoessaan RTK:t liittyvät ei-kovalenttisesti yhteen kahden samanlaisen tai erilaisen RTK:n pareiksi eli homo- tai heterodimeereiksi. RTK:ihin kuuluvat insuliinireseptorit ovat tosin jo valmiiksi toisissaan kiinni, sillä niissä kiinnittyminen on kovalenttista.[4] Dimeerissä RTK:iden tyrosiinikinaasitoiminta lisääntyy aktivoivan ligandin vaikutuksesta ja RTK:t alkavat tällöin fosforyloimaan solukalvon sisäpuolen tyrosiineja toinen toisistaan kuluttaen näissä reaktioissa ATP:tä ADP:ksi. Erilaiset proteiinit voivat vähentää tyrosiinien fosforylaatiota ja säädellä siten reseptorien kautta välittyviä signaaleita.[1] Fosforyloituvien tyrosiinien määrät riippuvat RTK:sta. Niitä voi olla muutamia tai kymmeniä.[4]

Fosforyloidut tyrosiinit toimivat sitoutumiskohtina erilaisille proteiineille solussa. Sitoutuessaan nämä proteiinit välittävät erilaisia signaaleita eteenpäin solussa monivaiheisten reittien kautta. Signaaleita välittävät eteenpäin esimerkiksi mitogeeniaktivoidut proteiinikinaasit (MAPK), fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasit (PI3K) tai CSK-tyrosiiniproteiinikinaasit (Src).[1]

Ligandin sitoutuminen RTK:hon saa lopulta aikaan RTK:n ja sen sitoman ligandin endosytoosin. Tämä pysäyttää reseptorilta välittyvän signaalin. Usein endosytoosi tapahtuu klatriinivälitteisesti. RTK ja sen ligandi päätyvät endosomiin, jossa RTK defosforyloidaan ja ubikinoidaan. Endosomin happamoituminen irrottaa ligandin RTK:sta. RTK voi sitte RTK-tyypistä riippuen palata takaisin solukalvolle tai hajota.[2]

Luokittelu

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

Ainakin vuoteen 2015 mennessä ihmisissä tiedettiin olevan 58 eri RTK:ta. Nämä jaetaan rakenteen perusteella 20:een ryhmään:[1][2]

Merkitys sairauksissa

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]

RTK:t osallistuvat useiden sairauksien kehittymiseen. Niillä on kuitenkin keskeinen rooli eritoten syöpien kehityksessä. Arviolta 30%:ssa syövistä jossakin RTK:n geenissä on ilmennyt RTK:n toimintaa lisäävä mutaatio (geeni on muuttunut onkogeeniksi) tai RTK:n tuotanto kasvanut liikaa. Siksi on kehitetty syöpälääkkeitä, jotka estävät tiettyjen tyrosiinikinaasireseptorien toimintaa. Eräs esimerkki tällaisesta lääkkeestä on imatinibi, joka estää muun muassa verihiutalekasvutekijäreseptoreita ja C-kit-proto-onkogeeniproteiinia. Muita esimerkkejä ovat dasatanibi, kabotsantinibi, tivantinibi, sediranibi, sunitinibi, sorafenibi, vandetanibi ja lapatinibi.[1]

Lähteet

[muokkaa | muokkaa wikitekstiä]
  1. ↑ a b c d e f g AI Ségaliny et al: Receptor tyrosine kinases: characterisation, mechanism of action and therapeutic interests for bone cancers. Journal of Bone Oncology, 2015, 4. vsk, nro 1, s. 1–12. PubMed:26579483 doi:10.1016/j.jbo.2015.01.001 ISSN 2212-1366 Artikkelin verkkoversio.
  2. ↑ a b c MA Lemmon, J Schlessinger: Cell signaling by receptor-tyrosine kinases. Cell, 2010, 141. vsk, nro 7, s. 1117–1134. PubMed:20602996 doi:10.1016/j.cell.2010.06.011 ISSN 0092-8674 Artikkelin verkkoversio.
  3. ↑ Finto: MeSH: reseptorin proteiini-tyrosiinikinaasit finto.fi. Viitattu 27.2.2021.
  4. ↑ a b c IN Maruyama: Mechanisms of activation of receptor tyrosine kinases: monomers or dimers. Cells, 2014, 3. vsk, nro 2, s. 304–330. PubMed:24758840 doi:10.3390/cells3020304 Artikkelin verkkoversio.
Noudettu kohteesta ”https://fi.wikipedia.org/w/index.php?title=Tyrosiinikinaasireseptorit&oldid=22129907”