Manfred Weber syntyi heinäkuussa 1972 Niederhatzkofenin piirikunnassa Baijerissa. Peruskoulunsa Weber kävi Wildenbergin maaseudulla, noin tunnin ajomatkan päässä Münchenistä. Weber kävi Wildenbergin teknisen lukion ja myöhemmin fyysisen tekniikan tutkinnon Münchenin ammattikorkeakoulussa. Weber osallistui katoliseen nuorisoliikkeeseen, muun muassa soittamalla yhtyeessä. Weber osallistui myös CSU:n nuorisojärjestön toimintaan.[2]
Weber asettui ehdolle Euroopan parlamentiin vuonna 2004, jolloin hän tuli valituksi europarlamentarikoksi. Vuonna 2014 Weber valittiin Euroopan kansanpuolueen ryhmän ryhmäpuheenjohtajaksi.[2] Euroopan parlamentissa Weber istui kansalaisvapauksien sekä oikeus- ja sisäasioiden valiokunnassa vuosina 2004–2012. Vuosina 2012–2014 hän oli perussopimus-, työjärjestys- ja toimielinasioiden valiokunnassa.[3]
Weber valittiin Helsingissä pidetyssä Euroopan kansanpuolueen (EPP) huippukokouksessa marraskuussa 2018 EPP:n kärkiehdokkaaksi (ns. Spitzenkandidat) Euroopan komission puheenjohtajaksi. Hän sai 492 ääntä ja vastaehdokas Alexander Stubb 127 ääntä. Weberiä pidettiin alusta asti ennakkosuosikkina, ja hänellä oli EPP:n jäsenpuolueiden suuren osan sekä muun muassa Saksan liittokanslerin Angela Merkelin tuki.[4][5] Weber ei kuitenkaan saanut EU-maiden päämiehiltä tukea Euroopan komission puheenjohtajuuteen.[6]
Weber valittiin toukokuussa 2022 Euroopan kansanpuolueen puheenjohtajaksi Rotterdamissa pidetyssä EPP:n puoluekokouksessa. Valinnan myötä Weberistä tuli tuplapuheenjohtaja, sillä hän toimi aiemmin jo europarlamenttiryhmän johtajana. Weber totesi ennen valintaansa puheenjohtajaksi, että hänen mukaansa Euroopan olisi näytettävä enemmän johtajuutta. Weber on kannattanut eurooppalaisten asevoimien luomista sekä yksittäisten EU-maiden veto-oikeuden poistamista, mikä on Weberin mukaan hidastanut päätöksiä esimerkiksi ulkopolitiikassa.[5]