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SOX9

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SOX9
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Localización subcelular núcleo
Ortólogos
Especies
Humano Ratón
UniProt
P48436 n/a
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_000337 n/a
[editar datos en Wikidata]

SOX9 es un gen de los seres humanos que codifica para una proteína: el factor de transcripción SOX9.[1]​[2]​

Función

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SOX9 reconoce la secuencia CCTTGAG junto con otros miembros del grupo de proteínas del dominio o zona de unión al ADN, del tipo caja de alta movilidad (High Mobility Group, HMG-box, en inglés). Actúa durante la diferenciación de condrocitos y, con el factor esteroidogénico 1, regula la transcripción del gen de la hormona antimülleriana (AMH en inglés).[3]​[2]​

SOX9 también desempeña una función en el desarrollo sexual masculino; al colaborar con el gen SF1, SOX9 puede producir AMH en las células de Sertoli para inhibir la creación de un sistema reproductor femenino.[4]​ También interactúa con otros pocos genes para promover el desarrollo de órganos sexuales masculinos. El proceso inicia cuando el factor de transcripción SRY o factor determinante del testículo (codificado por la región SRY del cromosoma Y que determina el sexo) enciende la actividad de SOX9, uniéndola a un potenciador de la secuencia del gen hacia el extremo 5'.[5]​ Luego, SOX9 activa al gen FGF9 y forma bucles de prealimentación con FGF9 y con la prostaglandina D2 (PGD2).[6]​ Estos bucles son importantes para producir SOX9; sin estos bucles, SOX9 se acabaría, y se desarrollaría sin duda una persona de sexo femenino. La activación del FGF9 por SOX9 inicia los procesos vitales para el desarrollo de una persona de sexo masculino, como la creación de las cuerdas testiculares y la multiplicación de las células de Sertoli. De hecho, la asociación de SOX9 y DAX1 crea células de Sertoli, otro proceso vital en el desarrollo de una persona del sexo masculino.[7]​ En el desarrollo del cerebro, su ortólogo murino SOX9 induce la expresión de Wwp1, Wwp2 y miR-140 para regular la entrada de la placa cortical de células nerviosas recién producidas, y regular la ramificación y formación de axones en las neuronas corticales.[8]​

Importancia clínica

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Las mutaciones conducen al síndrome de malformación esquelético por displasia campomélica, frecuentemente debido a un inversión sexual autosómica y fisura del paladar.[2]​[9]​

En los seres humanos, el gen SOX9 se encuentra en un "desierto de genes" alrededor de su ubicación en 17q24. Se han asociado las deleciones, disrupciones por punto de rupturas en la translocación y una mutación puntual de elementos no codificantes altamente conservados localizadaos >1Mb de la unidad de transcripción en cualquier lado del SOX9 con el síndrome de Pierre Robin, a menudo con fisura del paladar.[9]​[10]​

La proteína SOX9 se ha involucrado tanto en la iniciación como en la progresión de diversos tumores sólidos.[11]​ Su función como regulador principal de la morfogénesis durante el desarrollo humano lo hace una candidata ideal para alterarse en tejidos malignos. Específicamente, SOX9 parece inducir la invasividad y la resistencia terapéutica en el cáncer de próstata, el cáncer colorectal, el cáncer de mama y otros tipos de cáncer, y por tanto puede llegar a promover metástasis letales.[12]​[13]​[14]​[15]​ Muchos de estos efectos oncogénicos de SOX9 son dependientes de la dosis.[16]​

Localización de la SOX9 y dinámica

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SOX9 está mayoritariamente localizada en el núcleo y ella es altamente móvil. Estudios en condrocitos han revelado casi que el 50% de la SOX9 está atada a ADN y está directamente regulada por factores externos. El tiempo para que su cantidad se reduzca a la mitad (tiempo medio) de residencia en el ADN es 14 segundos.[17]​

Función en el sexo inverso

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Mutaciones en Sox9 o cualquiera asoció los genes pueden causar reversión de sexo y hermafroditismo (o intersexualidad en humanos). Si Fgf9, el cual está activado por Sox9, no está presente, un feto con ambos cromosomas X e Y pueden desarrollar gónadas femeninas; lo mismo se aplica si Dax1 no está presente.[5]​[7]​ Los fenómenos relacionados con el hermafroditismo puede ser causado por actividad inusual del SRY, normalmente cuándo es translocado al X-el cromosoma y su actividad es sólo activado en algunas células.[18]​

Interacciones

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La SOX9 interacciona con el factor esteroidogenico 1, MED12[19]​ y MAF.[4]​[20]​

Véase también

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Referencias

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  1. ↑ «Assignment of an autosomal sex reversal locus (SRA1) and campomelic dysplasia (CMPD1) to 17q24.3-q25.1». Nature Genetics 4 (2): 170-4. June 1993. PMID 8348155. doi:10.1038/ng0693-170. 
  2. ↑ a b c «Entrez Gene: SOX9 SRY (sex determining region Y)-box 9 (campomelic dysplasia, autosomal sex-reversal)». 
  3. ↑ Robbins and Cotran pathologic basis of disease (Ninth edición). p. 1182. ISBN 9780808924500. 
  4. ↑ a b «Direct interaction of SRY-related protein SOX9 and steroidogenic factor 1 regulates transcription of the human anti-Müllerian hormone gene». Molecular and Cellular Biology 18 (11): 6653-65. November 1998. PMC 109250. PMID 9774680. doi:10.1128/mcb.18.11.6653. 
  5. ↑ a b «The PGD2 pathway, independently of FGF9, amplifies SOX9 activity in Sertoli cells during male sexual differentiation». Development 136 (11): 1813-21. June 2009. PMC 4075598. PMID 19429785. doi:10.1242/dev.032631. 
  6. ↑ «Fgf9 and Wnt4 act as antagonistic signals to regulate mammalian sex determination». PLOS Biology 4 (6): e187. June 2006. PMC 1463023. PMID 16700629. doi:10.1371/journal.pbio.0040187. 
  7. ↑ a b «Gonadal sex reversal in mutant Dax1 XY mice: a failure to upregulate Sox9 in pre-Sertoli cells». Development 132 (13): 3045-54. July 2005. PMID 18634188. doi:10.1242/dev.01890. 
  8. ↑ «Polarity Acquisition in Cortical Neurons Is Driven by Synergistic Action of Sox9-Regulated Wwp1 and Wwp2 E3 Ubiquitin Ligases and Intronic miR-140». Neuron 100 (5): 1097-1115.e15. December 2018. PMID 30392800. doi:10.1016/j.neuron.2018.10.008. 
  9. ↑ a b «Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences». Nature Reviews. Genetics 12 (3): 167-78. March 2011. PMC 3086810. PMID 21331089. doi:10.1038/nrg2933. 
  10. ↑ «Highly conserved non-coding elements on either side of SOX9 associated with Pierre Robin sequence». Nature Genetics 41 (3): 359-64. March 2009. PMID 19234473. doi:10.1038/ng.329. 
  11. ↑ Jo, A; Denduluri, S; Zhang, B; Wang, Z; Yin, L; Yan, Z; Kang, R; Shi, LL et al. (December 2014). «The versatile functions of Sox9 in development, stem cells, and human diseases.». Genes & Diseases 1 (2): 149-161. PMC 4326072. PMID 25685828. doi:10.1016/j.gendis.2014.09.004. 
  12. ↑ Nouri, M; Massah, S; Caradec, J; Lubik, AA; Li, N; Truong, S; Lee, AR; Fazli, L et al. (9 de enero de 2020). «Transient Sox9 Expression Facilitates Resistance to Androgen-Targeted Therapy in Prostate Cancer.». Clinical Cancer Research 26 (7): 1678-1689. PMID 31919137. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-0098. 
  13. ↑ Prévostel, C; Blache, P (November 2017). «The dose-dependent effect of SOX9 and its incidence in colorectal cancer.». European Journal of Cancer 86: 150-157. PMID 28988015. doi:10.1016/j.ejca.2017.08.037. 
  14. ↑ Grimm, D; Bauer, J; Wise, P; Krüger, M; Simonsen, U; Wehland, M; Infanger, M; Corydon, TJ (23 de marzo de 2019). «The role of SOX family members in solid tumours and metastasis.». Seminars in Cancer Biology. PMID 30914279. doi:10.1016/j.semcancer.2019.03.004. 
  15. ↑ Aguilar-Medina, M; Avendaño-Félix, M; Lizárraga-Verdugo, E; Bermúdez, M; Romero-Quintana, JG; Ramos-Payan, R; Ruíz-García, E; López-Camarillo, C (2019). «SOX9 Stem-Cell Factor: Clinical and Functional Relevance in Cancer.». Journal of Oncology 2019: 6754040. PMC 6463569. PMID 31057614. doi:10.1155/2019/6754040. 
  16. ↑ Yang, X; Liang, R; Liu, C; Liu, JA; Cheung, MPL; Liu, X; Man, OY; Guan, XY et al. (14 de enero de 2019). «SOX9 is a dose-dependent metastatic fate determinant in melanoma.». Journal of Experimental & Clinical Cancer Research : CR 38 (1): 17. PMC 6330758. PMID 30642390. doi:10.1186/s13046-018-0998-6. 
  17. ↑ «Changes in Fluorescence Recovery After Photobleaching (FRAP) as an indicator of SOX9 transcription factor activity». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Gene Regulatory Mechanisms 1862 (1): 107-117. January 2019. PMID 30465885. doi:10.1016/j.bbagrm.2018.11.001. 
  18. ↑ «SRY gene transferred to the long arm of the X chromosome in a Y-positive XX true hermaphrodite». American Journal of Medical Genetics 90 (1): 25-8. January 2000. PMID 10602113. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(20000103)90:1<25::AID-AJMG5>3.0.CO;2-5. 
  19. ↑ «SOX9 interacts with a component of the human thyroid hormone receptor-associated protein complex». Nucleic Acids Research 30 (14): 3245-52. July 2002. PMC 135763. PMID 12136106. doi:10.1093/nar/gkf443. 
  20. ↑ «A new long form of c-Maf cooperates with Sox9 to activate the type II collagen gene». The Journal of Biological Chemistry 277 (52): 50668-75. December 2002. PMID 12381733. doi:10.1074/jbc.M206544200. 
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