Warhead (Pharmakologie)
Als Warhead (Gefechtskopf) bezeichnet man in der Pharmakologie eine funktionelle Gruppe in einem Wirkstoff, die in einer Zelle zielgerichtet und kovalent an ein Target bindet, um so dessen biologische Funktion zu unterdrücken.[1][2][3][4] Die Bildung der kovalenten chemischen Bindung zwischen Wirkstoff und Target erfolgt irreversibel. Damit die kovalente chemische Bindung zwischen Warhead und Target gezielt erfolgt, muss der Warhead ein selektives Reaktivitätsprofil aufweisen.[5] Beispielsweise sind die Kinase-Inhibitoren Afatinib und Ibrutinib Michael-Akzeptoren, die als weiche Elektrophile in einer Thiol-En-Reaktion gezielt mit den Thiogruppen in Targets reagieren.[1] Reaktionen dieser Art basieren auf dem Konzept der Click-Chemie.[6] Weitere Arzneistoffe mit einem Michael-Akzeptor-Strukturelement sind Menadion, Oseltamivir und Lacidipin.[1] Auch Sulfonylfluoride werden als Warheads erforscht.[7][8] Die Entwicklung von Warheads zählt zu einem der wichtigsten Themen der medizinischen Chemie,[9][10] beispielsweise auch wegen der COVID-19 Pandemie.[11]
Einzelnachweise
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- ↑ a b c Klaus Müller, Helge Prinz, Matthias Lehr: Pharmazeutische/Medizinische Chemie: Arzneistoffe - von der Struktur zur Wirkung: mit 1898 Abbildungen und 54 Tabellen. 1. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2022, ISBN 978-3-8047-3925-3, S. 245–246.
- ↑ Nikolett Péczka, Zoltán Orgován, Péter Ábrányi-Balogh, György Miklós Keserű: Electrophilic warheads in covalent drug discovery: an overview. In: Expert Opinion on Drug Discovery. Band 17, Nr. 4, 3. April 2022, ISSN 1746-0441, S. 413–422, doi:10.1080/17460441.2022.2034783.
- ↑ Namrashee V. Mehta, Mariam S. Degani: The expanding repertoire of covalent warheads for drug discovery. In: Drug Discovery Today. Band 28, Nr. 12, 1. Dezember 2023, ISSN 1359-6446, S. 103799, doi:10.1016/j.drudis.2023.103799 (elsevier.com [abgerufen am 28. Oktober 2024]).
- ↑ Matthias Gehringer, Stefan A. Laufer: Emerging and Re-Emerging Warheads for Targeted Covalent Inhibitors: Applications in Medicinal Chemistry and Chemical Biology. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 62, Nr. 12, 27. Juni 2019, ISSN 0022-2623, S. 5673–5724, doi:10.1021/acs.jmedchem.8b01153.
- ↑ Gerhard Klebe: Wirkstoffdesign: Entwurf und Wirkung von Arzneistoffen. 3. Auflage. Springer Spektrum, Berlin [Heidelberg] 2023, ISBN 978-3-662-67208-2, S. 448–452.
- ↑ Hartmuth C. Kolb, M. G. Finn, K. Barry Sharpless: Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. In: Angewandte Chemie International Edition. Band 40, Nr. 11, 1. Juni 2001, ISSN 1433-7851, S. 2004–2021, doi:10.1002/1521-3773(20010601)40:11<2004::AID-ANIE2004>3.0.CO;2-5.
- ↑ Arjun Narayanan, Lyn H. Jones: Sulfonyl fluorides as privileged warheads in chemical biology. In: Chemical Science. Band 6, Nr. 5, 20. April 2015, ISSN 2041-6539, S. 2650–2659, doi:10.1039/C5SC00408J, PMID 28706662 (rsc.org [abgerufen am 28. Oktober 2024]).
- ↑ Zheng Zhao, Philip E. Bourne: Systematic Exploration of Privileged Warheads for Covalent Kinase Drug Discovery. In: Pharmaceuticals. Band 15, Nr. 11, November 2022, ISSN 1424-8247, S. 1322, doi:10.3390/ph15111322, PMID 36355497 (mdpi.com [abgerufen am 28. Oktober 2024]).
- ↑ Lydia Boike, Nathaniel J. Henning, Daniel K. Nomura: Advances in covalent drug discovery. In: Nature Reviews Drug Discovery. Band 21, Nr. 12, Dezember 2022, ISSN 1474-1784, S. 881–898, doi:10.1038/s41573-022-00542-z, PMID 36008483.
- ↑ Thomas A. Baillie: Zielgerichtete kovalente Inhibitoren für das Wirkstoffdesign. In: Angewandte Chemie. Band 128, Nr. 43, 17. Oktober 2016, ISSN 0044-8249, S. 13606–13619, doi:10.1002/ange.201601091.
- ↑ Subramanyam Vankadara, Monique Danielle Dawson, Jia Yi Fong, Qin Yao Oh, Qi An Ang, Boping Liu, Hong Yun Chang, Judice Koh, Xiaoying Koh, Qian Wen Tan, Joma Joy, Cheng San Brian Chia: A Warhead Substitution Study on the Coronavirus Main Protease Inhibitor Nirmatrelvir. In: ACS Medicinal Chemistry Letters. Band 13, Nr. 8, 11. August 2022, ISSN 1948-5875, S. 1345–1350, doi:10.1021/acsmedchemlett.2c00260, PMID 35971455.