Methylphenidat

aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie
Zur Navigation springen Zur Suche springen
Strukturformel
Strukturformel von Methylphenidat
Vereinfachte Strukturformel ohne Stereochemie
Allgemeines
Freiname Methylphenidat
Andere Namen
  • (±)-2-Phenyl-2-(2-piperidyl)essigsäure-methylester (IUPAC)
Summenformel C14H19NO2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
EG-Nummer 204-028-6
ECHA-InfoCard 100.003.662
PubChem 4158
ChemSpider 4015
DrugBank DB00422
Wikidata Q422112
Arzneistoffangaben
ATC-Code

N06BA04

Wirkstoffklasse

Sympathomimetikum, Stimulans

Wirkmechanismus

Dopamin/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer

Eigenschaften
Molare Masse 233,31 g·mol−1
Schmelzpunkt
  • 224–226 °C (Hydrochlorid)[1]
  • 74–75 °C (Base)[2]
Siedepunkt

135–137 °C (79,98 Pa, Methylphenidat)[1]

Löslichkeit
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[5]

Gefahr

H- und P-Sätze H: 302​‐​334
P: 261​‐​264​‐​270​‐​284​‐​301 312​‐​501[5]
Toxikologische Daten

350 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral, Hydrochlorid)[1]

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Methylphenidat (kurz: MPH; Handelsname u. a. Ritalin, Medikinet, Concerta) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Phenylethylamine. Er besitzt eine stimulierende Wirkung und wird heute hauptsächlich zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und seltener auch bei Narkolepsie eingesetzt. In Deutschland ist Methylphenidat als verkehrs- und verschreibungsfähiges Betäubungsmittel eingestuft.

Geschichte

Methylphenidat wurde erstmals 1944 von Leandro Panizzon synthetisiert, einem Angestellten der schweizerischen Gesellschaft für Chemische Industrie Basel (kurz Ciba; aufgegangen in Novartis). Zu der damaligen Zeit war es auch üblich, Selbstversuche mit neu entwickelten Substanzen durchzuführen – daher probierten Leandro Panizzon und seine Ehefrau Marguerite („Rita“) Methylphenidat aus. Besonders beeindruckt war Marguerite davon, dass sich ihre Leistung im Tennisspiel nach Einnahme von Methylphenidat steigerte. Von ihrem Spitznamen Rita leitet sich der bekannte Handelsname Ritalin für Methylphenidat ab.[6]

Ritalin wurde am 6. Oktober 1954 von Ciba auf dem deutschsprachigen Markt eingeführt.[7] Das Medikament wurde in Deutschland zunächst rezeptfrei abgegeben, aber 1971 dann dem Betäubungsmittelgesetz unterstellt.[8]

Pharmakologie

Methylphenidat wirkt anregend und aufregend (psychoanaleptisch). Es unterdrückt Müdigkeit und steigert kurzfristig die körperliche Leistungsfähigkeit. Normalerweise bei körperlicher Überlastung auftretende Warnsignale wie Schmerz und Erschöpfungsgefühl werden vermindert. Es hemmt zudem den Appetit.[9]

Wirkungsweise

Die Signalübertragung vom Axon eines Neurons (oben) zum Dendriten eines anderen Neurons (unten) wird normalerweise nach einer Erregung rasch wieder beendet. Dazu befördern Transporter den ausgeschütteten Neurotransmitter zurück in die Präsynapse. Methylphenidat blockiert nun diese Transporter und damit die Wiederaufnahme der Neurotransmitter. Dadurch reichern sich diese im Spalt zwischen den Zellen an und können länger an den Rezeptoren wirken. Als Konsequenz wird die Signalübertragung von Zelle zu Zelle erhöht und verstärkt.

Methylphenidat hemmt die Wiederaufnahme der Neurotransmitter Dopamin und Noradrenalin, indem es deren Transporter in ihrer Funktion blockiert. Diese Transporter sitzen in der Zellmembran der präsynaptischen Nervenzellen und dienen einer schnellen Wiederaufnahme der Neurotransmitter aus dem synaptischen Spalt. Infolge der Wiederaufnahmehemmung (Reuptake-Inhibition) erhöht sich die Konzentration der Botenstoffe und ihre Wirkung hält länger an.

Dies führt zu erhöhtem Signalaufkommen am Rezeptor und unter anderem zu einer Erhöhung des Sympathikotonus. In geringem Maße sorgt Methylphenidat für die Freisetzung von Katecholaminen, aber in erster Linie wird die Erhöhung der Dopaminkonzentration durch Wiederaufnahmehemmung erreicht.[10] Oral eingenommenes MPH entfaltet seine Wirkung vor allem im Striatum (einem Teil der Basalganglien), das die größte Dichte an Dopamintransportern im Gehirn aufweist.[11]

Methylphenidat zeigt eine Affinität zum Serotonin-Rezeptor 5-HT1A und 5-HT2B. Eine Wirkung als Agonist konnte nicht nachgewiesen werden.[12] Hinsichtlich der Blockade der Dopamintransporter (DAT) ähnelt MPH in seiner Wirkung dem Kokain. Beide Substanzen unterscheiden sich jedoch stark in ihrer Anflutgeschwindigkeit (je nach Verabreichungsform) und damit auch ihrem Suchtpotenzial.[13]

Struktur-Wirkungsbeziehungen

Methylphenidat gehört nicht zu den klassischen Phenethylaminen,[14] ist aber ein indirektes Sympathomimetikum mit zentraler Wirkung. Die chemische Struktur ähnelt teilweise dem Ethanolamingrundgerüst der Katecholamine.

Stereoisomere von Methylphenidat

Zur Ergründung von Struktur-Wirkungsbeziehungen wurden zahlreiche MPD-Analoga synthetisiert. Die Einführung eines einzelnen Bromatoms im Aromaten erhöht am stärksten in meta-Stellung die Hemmung bestimmter Monoamin-Transporter (Dopamintransporter (DAT), Noradrenalintransporter (NET), Affinitätserhöhung etwa jeweils 20-fach).[15][16] Wie anderweitig gezeigt, ist die elektrostatische Eigenschaft des Amino-Stickstoffs für die Monoamintransporter-Bindung (MAT-Bindung) von geringer Bedeutung; dass dagegen das räumliche Profil von entscheidendem Einfluss ist, zeigt der Ersatz durch Bausteine ähnlicher räumlicher Gestalt (Isostere).[17] Durch Ringverengung zum Pyrrolidinyl können zum Serotonintransporter affine (SERT-affine) Verbindungen erzeugt werden.[18] Die Estergruppe ist nach bewährtem Muster gegen Alkyle oder Carbonyle austauschbar.[19]

Verstoffwechselung

Methylphenidat wird nach oraler Verabreichung rasch und fast vollständig resorbiert. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat keine relevante Wirkung auf die Resorption. In der Leber wird es vor allem durch die Carboxylesterase 1A1 (CES1) zu Ritalinsäure abgebaut. Da MPH kaum über CYP-Enzyme metabolisiert wird, ist die Gefahr von Arzneimittelwechselwirkungen eher gering.[11]

Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe einer rasch freisetzenden Formulierung beträgt 22 ± 8 % für das d-Enantiomer und 5 ± 3 % für das l-Enantiomer, da der Wirkstoff einem starken First-Pass-Effekt unterliegt.

Eine Wirkung setzt nach ca. 30 Minuten ein und die maximale Plasmakonzentration ist nach ca. 2 Stunden erreicht. Methylphenidat wird mit einer mittleren Halbwertszeit von 2 bis 3 Stunden aus dem Plasma eliminiert und die systemische Clearance beträgt 0,40 ± 0,12 l/h/kg für D-Methylphenidat und 0,73 ± 0,28 l/h/kg für L-Methylphenidat. Die absolute Wirkdauer beträgt ca. 4 Stunden.[20]

Isomerie

Methylphenidat besitzt zwei stereogene Zentren. Es gibt also vier Konfigurationsisomere: (2R,2′R)-Form, (2S,2′S)-Form, (2R,2′S)-Form und die (2S,2′R)-Form. Bei der nicht-stereoselektiven Synthese entstehen die (2R,2′R)-Form und die (2S,2′S)-Form als Racemat in gleicher Menge sowie das Racemat aus der (2R,2′S)-Form und der (2S,2′R)-Form. Arzneilich verwendet werden sowohl das Racemat der threo-Form, das [(2RS,2′RS)-Methylphenidat], als auch die reine D-threo-Form. Das für die pharmakologische Wirkung hauptsächlich verantwortliche Dexmethylphenidat erythro-Methylphenidat [(2RS,2′SR)-Methylphenidat] ist in Deutschland als verkehrsfähiges und verschreibungsfähiges Betäubungsmittel eingestuft.[21]

Synthese

Klassische Syntheseroute von Methylphenidat
Selektive Synthese von threo-Methylphenidat

Für die Herstellung von Methylphenidat sind verschiedene Synthesewege bekannt.[22] Bereits 1944 stellte Pannizon einen Syntheseweg vor, der zu einem Diastereomerengemisch von Methylphenidat führt.[23] Neuere Synthesewege ermöglichen die selektive Herstellung von threo-Methylphenidat oder Dexmethylphenidat.

Synthese nach Pannizon

Die von Pannizon beschriebene Syntheseroute und die zahlreichen bekannten Abwandlungen dieses Synthesewegs stellen den klassischen Weg zur Herstellung von Methylphenidat dar. Im ersten Schritt dieser Synthese wird im basischen Milieu Benzylcyanid mit 2-Chlorpyridin aryliert. Das erhaltene Phenyl-(2-pyridyl)-acetonitril wird im Sauren hydrolysiert und mit Methanol zum entsprechenden Methylester verestert. Die abschließende Reduktion des Pyridinrings mit Wasserstoff unter Platin-Katalyse in wässriger Essigsäure führt zu einem Diastereomerengemisch von Methylphenidat.[24] Die energetisch begünstigten threo-Isomere lassen sich aus den erythro-Isomeren des Diastereomerengemischs durch Epimerisierung gewinnen.

Synthese von threo-Methylphenidat

Eine Möglichkeit der selektiven Darstellung von threo-Methylphenidat besteht in einer Kondensation von Phenylglyoxylsäureestern mit Piperidin und einer anschließenden Lactamspaltung.[25]

Synthese von Dexmethylphenidat

Als anspruchsvoller gilt die Synthese des Eutomers Dexmethylphenidat.[26] Eine Enantiomerenanreicherung durch Rekristallisation erlaubt die Isolierung von Dexmethylphenidat unter Substanzverlust.[27] Die Enantiomerentrennung gelingt auch während der Synthese beispielsweise mit Hilfe von (S)-(−)-α-Methylbenzylamin auf der Stufe der intermediär gebildeten (±)-threo-Ritalinsäure oder unter Verwendung von Dibenzoyl-D-tartrat auf der Stufe des Amids. Eine Enantiomerentrennung aus (±)-threo-Methylphenidat ist unter anderem mit (R)-(−)-Binaphthyl-2,2′-diylhydrogenphosphat, (−)-Methoxyessigsäure, O,O′-Di-p-toluoyl-D-weinsäure oder O,O′-Dibenzoyl-D-weinsäure möglich.[27][28]

Ausgehend von L-erythro-2-Phenyl-2-(2-piperidyl)acetamid wurde 1958 erstmals eine stereoselektive Synthese beschrieben. Weitere stereoselektive Synthesewege für Dexmethylphenidat gehen unter anderem von (R)-Pipecolinsäure und Phenyllithium[29] oder Phenyldiazoessigsäuremethylester und N-BOC-Piperidin unter Rh2(5R-MEPY)4-Katalyse[25] aus.

Analytik

Der zuverlässige qualitative und quantitative analytische Nachweis von Methylphenidat gelingt in den verschiedenen Untersuchungsmaterialien wie Blut,[30] Blutserum, Blutplasma,[31] Haaren,[32] Urin, Speichel,[33] Abwässern[34] oder Schmeißfliegenlarven[35] nach geeigneter Probenvorbereitung durch die Kopplung chromatographischer Verfahren wie der Gaschromatographie oder HPLC mit der Massenspektrometrie. Auch Enzymimmunoassays sind als Screeningtests verfügbar, sollten jedoch für forensische Zwecke durch die oben genannten spezifischeren Methoden ergänzt werden.

Anwendungsgebiete

ADHS bei Kindern und Jugendlichen

Methylphenidat ist im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (ADHS) bei Kindern ab einem Alter von sechs Jahren und Jugendlichen angezeigt, wenn sich andere therapeutische Maßnahmen allein als unzureichend erwiesen haben.[9] Die Diagnose darf sich nicht allein auf das Vorhandensein von Symptomen stützen, sondern muss auf einer vollständigen Anamnese und Untersuchung des Patienten anhand der Kriterien im DSM-5 oder ICD-10 basieren. Ein Spezialist für Verhaltensstörungen muss die Behandlung beaufsichtigen.[36]

Das Anwendungsgebiet wurde im Juni 2006 in Umsetzung einer Entscheidung der EU-Kommission nach einem europäischen Risikobewertungsverfahren europaweit eingeschränkt.

Bei therapiebedürftigem ADHS ist also regelmäßig eine multimodale Therapieform angezeigt;[37] die ausschließlich medikamentöse Behandlung mit Methylphenidat ist normalerweise nicht ausreichend und als unsachgemäß zu betrachten. In Deutschland hat der Gemeinsame Bundesausschuss dies im September 2010 nachvollzogen und in der Arzneimittel-Richtlinie festgelegt, dass Methylphenidat auch nur in der bestimmungsgemäßen, zugelassenen Anwendung zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnet werden darf.[38][39]

Früher wurde empfohlen, Methylphenidat nur an Schultagen zu verwenden. Heute ist vielfach auch die durchgehende Medikation (d. h. auch an schulfreien Tagen) praktikabel,[37][40][41] wenn zusätzlich das außerschulische Sozialverhalten im Ziel der Therapie steht.

Seit Juni 2006 ist in den USA als eine weitere Darreichungsform ein transdermales Pflaster (Daytrana von Shire Pharmaceuticals) zur Applikation von Methylphenidat über die Haut erhältlich.[42] Das Pflaster wird täglich für bis zu neun Stunden getragen, wobei sich eine Wirkdauer von bis zu zwölf Stunden erreichen lässt. Wirkung und Nebenwirkungen von transdermal appliziertem Methylphenidat sind mit denen der Retardkapseln vergleichbar. Zusätzlich können am Applikationsort Hautreizungen und allergische Reaktionen auftreten, aus denen sich eine generelle Methylphenidatüberempfindlichkeit entwickeln kann.[43]

ADHS bei Erwachsenen

Im April 2011 wurde in Deutschland das zugelassene Anwendungsgebiet für ein Methylphenidat-haltiges Medikament (Medikinet adult) um die Behandlung von ADHS bei Erwachsenen erweitert;[44][45] im Mai 2014 kam mit Ritalin adult eine weitere Behandlungsoption hinzu.[46]

Deren Therapie war bis dahin nur off label möglich und somit auch nicht erstattungsfähig gewesen. Die Zulassung umfasst sowohl die Weiterbehandlung über das Kinder- bzw. Jugendalter hinaus als auch die Neueinstellung mit Methylphenidat im Erwachsenenalter, sofern eine seit der Kindheit fortbestehende ADHS vorliegt und sich andere therapeutische Maßnahmen allein als unzureichend erwiesen haben.[45] Zur Erhöhung der Arzneimittelsicherheit war es notwendig, für Kinder bzw. Jugendliche und Erwachsene unterschiedliche Präparate zur Verfügung zu stellen. Die Packungsbeilagen bzw. Fachinformationen unterscheiden sich wesentlich aufgrund unterschiedlicher Anwendungsdetails wie etwa der jeweils empfohlenen Höchstdosis und Einnahmezeitpunkte.

Narkolepsie

Zudem findet Methylphenidat bei der Therapie der Narkolepsie Anwendung, wo es die exzessive Tagesschläfrigkeit verringern soll.[47]

Morbus Alzheimer

Apathie ist ein häufiges Symptom bei Patienten mit Morbus Alzheimer. Sie führt zu einem verminderten Antrieb und einer geringen Initiative, was ihre Teilhabe am Alltagsleben erschwert. Auch ist Apathie mit einer erhöhten Mortalität verbunden.[48] In der multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten ADMET-2-Studie wurde die Wirkung von zweimal 10 mg Methylphenidat täglich bei Patienten mit Morbus Alzheimer untersucht. Es wurde eine Besserung der Apathie gefunden, aber keine Veränderung der Kognition und der allgemeinen Lebensqualität.[49]

Dosierung

Die Dosierung erfolgt individuell nach einer sorgfältigen Diagnosestellung, da je nach Patient ein optimales Ansprechen bei unterschiedlichen Dosen erreicht wird. Die individuell optimale Wirkung lässt sich weder auf das Körpergewicht noch auf die Plasmakonzentration allein zurückführen. Die Behandlung von ADHS bei Kindern beginnt ausgehend von einer niedrigen Dosis unter langsamer[50] Dosissteigerung bis zur gewünschten Wirksamkeit auf die ADHS-Symptomatik bei gleichzeitig möglichst minimalen Nebenwirkungen (Dosistitration).[51]

Arzneilich verwendet wird das Methylphenidat-Hydrochlorid (MPH-HCl). Für die Therapie stehen Tabletten oder Kapseln in verschiedenen Stärken und mit entweder rascher, verlangsamter (retardierter) oder kombinierter (anfangs rascher, danach verlangsamter) Wirkstofffreisetzung zur Verfügung. Entsprechend resultiert eine unterschiedliche Wirkdauer, die von ein bis vier Stunden (nicht retardierte Formen)[52] bis zu zwölf Stunden (retardierte Formen) reichen kann. Nach Ende der Wirkungsdauer können sich die Symptome von ADHS verstärkt zeigen (ein sogenannter Rebound).

Überdosierung

Eine moderate Überdosierung (zum Beispiel durch eine versehentlich doppelt eingenommene Dosis) von Methylphenidat kann zu Schwindel, Herzklopfen, Schlafstörungen, erhöhter Vigilanz („Wachheit“) oder auch zu übermäßiger Beruhigung führen. Durch die kurze Wirkungsdauer von wenigen Stunden ist normalerweise keine Behandlung erforderlich.

Eine starke Überdosierung kann zu Übererregtheit des zentralen Nervensystems, Krämpfen und Delirium bis zum Koma führen. Es können Bluthochdruck und Herzrhythmusstörungen auftreten. Ärztliche Behandlung ist in solchen Fällen dringend notwendig. Ein Delirium kann nur bei starkem Missbrauch über mehrere Wochen durch das plötzliche Absetzen des Medikamentes auftreten.

Wechselwirkungen

Methylphenidat darf nicht zu nichtselektiven irreversibel wirkenden Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) ergänzt werden (bis 14 Tage nach dessen letzter Einnahme), da die Gefahr einer hypertensiven Krise bestehen kann.[20]

Bei gleichzeitiger Anwendung kann Methylphenidat die Wirkung von blutdrucksenkenden Mitteln, insbesondere von Guanethidin, herabsetzen. Andererseits kann die anfängliche sympathomimetische Wirkung von Guanethidin und Amantadin verstärkt werden.

Da Methylphenidat den Abbau von Antikoagulanzien des Cumarintyps, Antiepileptika (zum Beispiel Phenobarbital, Phenytoin, Primidon), Neuroleptika und trizyklischen Antidepressiva (zum Beispiel Imipramin, Desipramin) sowie Phenylbutazon im Organismus hemmt, muss deren Dosis bei gemeinsamer Gabe reduziert werden.

Bei der Einnahme von Alkohol gemeinsam mit Methylphenidat kann es eventuell zu einer veränderten Wirkstoffmetabolisierung kommen.[53][54]

Einige retardierte Formulierungen von Methylphenidat sollten nicht zusammen mit Antazida oder H₂-Rezeptor-Antagonisten eingenommen werden, da es dabei zu einer rascheren Freisetzung kommen kann.[52]

Nebenwirkungen

Während einer Behandlung mit Methylphenidat erleben Kinder und Jugendliche mit einer Rate von 556 pro 1000 nicht-schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (non-serious adverse events), verglichen mit einer Rate von 406 pro 1000 bei Kontrollgruppen. Am häufigsten sind Schlafprobleme und verringerter Appetit.[55]

Laut Patienteninformation zählen zu den sehr häufigen Nebenwirkungen (in mehr als 1 von 10 Fällen) verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Nervosität und Übelkeit zu Beginn der Behandlung. Sie können in der Regel durch Reduktion der Dosis oder durch Auslassen der Nachmittags- oder Abenddosis kontrolliert werden.[20]

Allgemeine Beschwerden

Häufig (1 von 100 bis 1 von 10): Appetitlosigkeit, Angstgefühle, anfängliche Schlafstörungen, depressive Verstimmung, Nervosität, Unruhe, Agitiertheit, Aggressionen, Zähneknirschen, Depressionen, verminderte Libido, Verwirrung, Spannung, Schwindelgefühl, Zittern, Ameisenlaufen (Kribbeln), Dämpfung (Sedierung), Spannungskopfschmerzen, verschwommenes Sehen, Drehschwindel, Schmerzen im Nasenrachenraum, Aufstoßen (Dyspepsie), Erbrechen, Verstopfung, übermäßiges Schwitzen, Muskelspannung, Reizbarkeit, Gewichtsverlust, Muskelzuckungen (Tic), emotionale Labilität.

Bei Kindern und Jugendlichen können außerdem folgende Symptome auftreten: Entzündung des Nasenrachenraums, Schwindel, Husten, Oberbauchschmerzen und Fieber.

Sehr selten (weniger als 1 von 10000 Fällen) treten Orientierungslosigkeit, akustische und visuelle Halluzinationen, Manien und beginnende Psychosen, Zorn, Agitiertheit, Stimmungsschwankungen, depressive Verstimmung, Traurigkeit, Lethargie oder Schläfrigkeit auf.

Appetit

Rückgang des Appetits und der Flüssigkeitsaufnahme ist eine häufige Nebenwirkung. Dies kann dadurch gemildert werden, dass das Methylphenidat nach dem Essen verabreicht wird oder die Hauptmahlzeit auf den Abend verlegt wird, wenn die Wirkung abgeklungen ist. Gewöhnlich verliert sich diese Nebenwirkung innerhalb einiger Monate.[20]

Schlaf

Übersichtsarbeiten (Metaanalysen), die eine Vielzahl bereits durchgeführter Studien zusammenfassen, stellen in Bezug auf die Verabreichung von Stimulanzien bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS fest, dass Schlafstörungen zunehmen, sich die Einschlafenszeit nach hinten verschiebt, die Schlafeffizienz schlechter und der Schlaf kürzer wird.[55][56] Es zeigte sich eine mögliche Dosis-Wirkungs-Beziehung, d. h. der Effekt war umso stärker, je häufiger das Medikament im Laufe eines Tages eingenommen wurde.

Gastrointestinale Störungen

Da Methylphenidat in der Regel als Hydrochlorid vorliegt, reagiert es beim Lösen leicht sauer. Wenn Methylphenidattabletten ohne Flüssigkeit eingenommen werden, kann es zu Übelkeit oder Brennen in der Speiseröhre kommen. Zu Beginn der Behandlung treten häufig Bauchschmerzen oder Erbrechen auf.[20]

Haut, Unterhaut

Vermehrtes Schwitzen, Dermatitis (entzündliche Reaktion der Haut), Juckreiz, Quincke-Ödem können bei der Behandlung von Kindern auftreten,[57] ebenso kann es zu Haarausfall kommen. Des Weiteren können schuppende Hauterkrankungen und Nesselsucht auftreten.

Suizidalität

Bei einigen mit Methylphenidat behandelten Patienten wurden, neben erfolgtem Suizid, Suizidversuche und Suizidgedanken beobachtet.[58] Eine Studie von 2017 auf der Basis der Daten von 25.629 Patienten, die mit Methylphenidat behandelt wurden, zeigte jedoch keine Hinweise auf einen möglichen kausalen Zusammenhang zwischen dieser Behandlung und Suizidversuchen.[59]

Herz-Kreislauf-System

Häufig (1:100 bis 1:10) kommt es zu Tachykardie (Herzrasen), Palpitationen (Herzklopfen), Arrhythmien (Herzrhythmusstörungen) und Veränderungen (meist Erhöhung) von Blutdruck und Herzfrequenz. Selten (1:10000 bis 1:1000) tritt Angina Pectoris auf.[20]

Wegen Berichten über teilweise schwere unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen wurde für methylphenidathaltige Arzneimittel ein Stufenplanverfahren zur Abwehr von Arzneimittelrisiken eingeleitet,[60] in dessen Folge die Produktinformationstexte hinsichtlich entsprechender Sicherheitshinweise überarbeitet wurden.

Generell gibt es eine geringe Tendenz zur Erhöhung des systolischen Blutdrucks aber keine Tendenz zur Erhöhung des diastolischen Blutdrucks.[61]

Fahrtüchtigkeit

Bei der Behandlung mit Methylphenidat können Schläfrigkeit und Schwindel auftreten. Dies kann beim Bedienen von Maschinen und beim Autofahren zu Beeinträchtigungen führen.[20] In Deutschland ist das Führen von Kraftfahrzeugen unter Einwirkung von Methylphenidat grundsätzlich erlaubt.[62] In einigen Studien wurde nachgewiesen, dass durch die Einnahme von Methylphenidat die Fahrtauglichkeit von Menschen mit ADHS dosisabhängig signifikant verbessert wird.[63][64]

Schwangerschaft

Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, aus denen hervorgeht, ob die Anwendung von Methylphenidat während der Schwangerschaft sicher ist. Methylphenidat sollte aus diesem Grunde von Schwangeren nur eingenommen werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.[20][65]

Abhängigkeitsentwicklung

Fälle von Abhängigkeit wurden bei fachgerechter medikamentöser Therapie von ADHS mittels Methylphenidat nicht berichtet. Entsprechend ist die Gefahr einer Abhängigkeitsentwicklung nicht in der Liste der unerwünschten Wirkungen in der Patienteninformation („Beipackzettel“) enthalten. Das plötzliche (eigenmächtige) Absetzen von Methylphenidat sollte jedoch unterlassen werden, da dies unter Umständen zu so genannten Absetzerscheinungen wie etwa verstärkter Hyperaktivität, Gereiztheit oder depressiver Verstimmung führen kann.

Generell wird für die Gruppe der ADHS-Betroffenen eine verstärkte Neigung zum Suchtmittelgebrauch (z. B. Nikotin, Alkohol oder Cannabis) angenommen.[66] Studien zeigen, dass eine Behandlung des ADHS mithilfe von Stimulanzien wie Methylphenidat die Suchtgefährdung bei den Betroffenen senkt.

Wachstum

Bei Kindern könnte die Langzeitanwendung von Methylphenidat zu einer Wachstumsverzögerung und zu reduzierter Gewichtszunahme führen,[20] wobei sich nach dem Absetzen der Medikation in den meisten Fällen der Wachstumsverlauf der Kinder später wieder normalisieren soll. Bis heute fehlen aber gesicherte Daten aus Langzeitstudien.

Nichtmedizinischer Gebrauch

Bei hochdosierter Anwendung, insbesondere wenn es nasal oder intravenös konsumiert wird, wirkt Methylphenidat stark antriebssteigernd und kann zu überschwänglicher Euphorie führen. Bei intravenösem Konsum besteht die Gefahr einer Embolie durch die pharmazeutischen Hilfsstoffe nebst anderer Nebenwirkungen.[67][68] In der Drogenszene werden Methylphenidat-haltige Arzneimittel mitunter als Ersatz für Amphetamin (Speed) gehandelt.[69][70]

Methylphenidat wird nach Medienberichten missbräuchlich zum Hirndoping eingesetzt, um die Leistung in der Hochschule und im Beruf zu steigern und um die im Alltag normalen Konzentrationseinbrüche zu vermeiden. Dies scheint vor allem auf Studierende begrenzt zu sein. Eine Studie von 2013 untersuchte die Nutzung von Methylphenidat durch Medizinstudierende anhand englischer, spanischer und portugiesischer Publikationen der Jahre 1990 bis 2012. Der Anteil Medizinstudierender, welche innerhalb des letzten Jahres Methylphenidat konsumiert hatten, wurde je nach Publikation mit 3 % bis 16 % beziffert. Es gab keine Unterschiede zwischen den Geschlechtern. Die zitierten Gründe der Studierenden lassen sich unter Steigerung ihrer akademischen Leistungsfähigkeit subsumieren. Die Untersuchung kam zu dem Schluss, dass es keine Beweise für gesteigerte Lern- oder Gedächtnisleistungen gebe. Die Nutzung steigere schlicht die generelle Wachheit und Aufmerksamkeit und verkürze die Schlafdauer. Somit überstiegen die Erwartungen von positiven Effekten den tatsächlichen Nutzen der Substanz (siehe auch Neuroethik).[71]

Recht

In Deutschland unterliegt Methylphenidat betäubungsmittelrechtlichen Vorschriften (Anlage III des Betäubungsmittelgesetzes)[72] und damit einer gesonderten Verschreibungspflicht (Betäubungsmittelrezept).

Verordnungs- und Verbrauchsstatistik

In Deutschland hat der Verbrauch von Methylphenidat mengenmäßig über etliche Jahre zunächst zugenommen; einen besonders großen Anstieg zeigt eine Verbrauchsstatistik des Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) für das Jahr 2000 mit einem Anstieg von 91 % gegenüber dem Vorjahr auf 463 kg.[73] Wenngleich Verordnungszahlen und die Zahl der mit Methylphenidat behandelten Patienten nicht durch das BfArM erfasst werden, können die mengenmäßigen Veränderungen beim Erwerb, die sich aus den Meldungen der Apotheken über abgegebene BtM-Medikamente ergeben, auch Änderungen der ärztlichen Verordnungen widerspiegeln.[73] 2009 wurden die Bedingungen für eine Behandlung von ADHS bei Kindern und Jugendlichen im Zuge eines europäischen Risikobewertungsverfahrens neu definiert. 2014 vermeldete das BfArM, dass es erstmals seit 20 Jahren keinen Anstieg beim Methylphenidatverbrauch mehr gegeben habe: Nach dem Höchststand von 1839 kg im Jahr 2012 seien die Mengen 2013 um knapp 2 % gesunken.[73] 2014 sank die Verbrauchsmenge erneut.[74]

Die Verordnungsstatistiken des Arzneiverordnungs-Reports zeigen ein vergleichbares Bild: Nach einem Anstieg der Verordnungszahlen von 26 Mio. Tagesdosen (DDD) Methylphenidat im Jahr 2004[75] auf den Höchststand von 58 Mio. DDD im Jahr 2012 waren die Verordnungszahlen bis einschließlich 2016 leicht rückläufig. Der Abnahme entgegen steht ein Zuwachs der Verordnungen für das 2013 eingeführte Psychostimulans Lisdexamfetamin.[76] Seit 2017 verzeichnen die Krankenkassen jedoch erneut einen leichten Anstieg, mit zuletzt 57,7 Mio. DDD im Jahre 2021.[77] Wie sich unter anderem aus einer 2021 im „European Journal of Clinical Pharmacology“ erschienenen Kohortenstudie ergibt, ist dies ausschließlich durch den rasanten Anstieg der Verschreibungen an Betroffene im Erwachsenenalter bedingt. Die Zahlen der verordneten Tagesdosen (DDD) bei Kindern und Jugendlichen sind seit 2012 dagegen tatsächlich kontinuierlich rückläufig.[78]

Durch eine entsprechende Indikationserweiterung seitens des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte haben Erwachsene seit April 2011 die Möglichkeit auf Kostenübernahme für entsprechende Präparate durch ihre Krankenkasse.[79]

Allgemein sind bei den Verordnungszahlen geschlechtsabhängige Unterschiede ebenfalls zu berücksichtigen.[80][81][82][83][84][85]

Handelsnamen

Concerta (D, A, CH, USA), Daytrana (USA), Equasym (D, A, CH), Medikinet (D, A, CH), Medikinet retard (D, A, CH), Medikinet adult (D), Metadate (USA), Ritalin/Ritalin-LA/Adult (D, A, CH, USA) sowie diverse Generika.

Literatur

Commons: Methylphenidate – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c Eintrag zu Methylphenidat. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 1. Juni 2014.
  2. ↑ Royal Pharmaceutical Society (Hrsg.): Clarke's Analysis of Drugs and Poisons FOURTH EDITION. Pharmaceutical Press, London/ Chicago 2011, ISBN 978-0-85369-711-4.
  3. ↑ The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, 14. Auflage (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006.
  4. ↑ Monographie „Methylphenidate hydrochloride“, European Pharmacopoeia 10th Edition (Ph. Eur. 10.0), EDQM Council of Europe, 2019.
  5. ↑ a b Datenblatt Methylphenidate hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 26. November 2021 (PDF).
  6. ↑ Jörg Auf dem Hövel: Stefan und die Geschichte vom Ritalin
  7. ↑ Psychopharmaka Zeittafel
  8. ↑ BGBl. 1971 I S. 315
  9. ↑ a b Jan Dreher: Psychopharmakotherapie griffbereit Medikamente, psychoaktive Genussmittel und Drogen. 5. aktualisierte und erweiterte Auflage. Stuttgart 2021, ISBN 978-3-13-243571-1.
  10. ↑ Eintrag zu Methylphenidat bei Vetpharm, abgerufen am 18. April 2012.
  11. ↑ a b Manfred Gerlach: Neuro-/Psychopharmaka im Kindes- und Jugendalter: Grundlagen und Therapie. Springer, 2016, ISBN 978-3-662-48624-5, S. 296,300, 308, Kapitel 8: Pschostimulanzien und andere Arzneistoffe.
  12. ↑ John S. Markowitz, C. Lindsay DeVane, Linda K. Pestreich, Kennerly S. Patrick, Rafael Muniz: A Comprehensive In Vitro Screening of d-, l-, and dl-threo-Methylphenidate: An Exploratory Study. In: Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. Band 16, Nr. 6, Dezember 2006, S. 687–698, doi:10.1089/cap.2006.16.687.
  13. ↑ Nora Volkow u. a.: Methylphenidate and cocaine have a similar in vivo potency to block dopamine transporters in the human brain. In: Life Sciences. 65. Jg., Nr. 1, 1999, S. 7–12. PMID 10403500
  14. ↑ T. J. Volz: Neuropharmacological Mechanisms Underlying the Neuroprotective Effects of Methylphenidate. In: Current Neuropharmacology. 2008, doi:10.2174/157015908787386041, PMC 2701286 (freier Volltext).
  15. ↑ L. A. Duckworth, G. W. Van Horn: A Computational Investigation of the Structures and Properties of Derivatives of Methylphenidate and Cocaine with Comparisons to Experimental Activity Data. (PDF) In: Proceedings of The National Conference On Undergraduate Research (NCUR) 2002. University of Wisconsin–Whitewater, 25. April 2002, S. 7, archiviert vom Original (nicht mehr online verfügbar) am 17. Dezember 2004; abgerufen am 14. Februar 2014 (englisch).
  16. ↑ D. Pan, S. J. Gatley, S. L. Dewey u. a.: Binding of bromine-substituted analogs of methylphenidate to monoamine transporters. In: European Journal of Pharmacology. Band 264, Nr. 2, 1994, S. 177–182, doi:10.1016/0014-2999(94)00460-9, PMID 7851480.
  17. ↑ P. C. Meltzer, P. Wang, P. Blundell, B. K. Madras: Synthesis and evaluation of dopamine and serotonin transporter inhibition by oxacyclic and carbacyclic analogues of methylphenidate. In: Journal of Medical Chemistry. Band 46, Nr. 8, 2003, S. 1538–1545, doi:10.1021/jm0205292, PMID 12672255.
  18. ↑ H. M. Davies, D. W. Hopper, T. Hansen, Q. Liu, S. R. Childers: Synthesis of methylphenidate analogues and their binding affinities at dopamine and serotonin transport sites. In: Bioorg. Med. Chem. Lett. Band 14, Nr. 7, 2004, S. 1799–1802, doi:10.1016/j.bmcl.2003.12.097, PMID 15026075.
  19. ↑ M. Froimowitz, Y. Gu, L. A. Dakin u. a.: Slow-onset, long-duration, alkyl analogues of methylphenidate with enhanced selectivity for the dopamine transporter. In: Journal of Medical Chemistry. Band 50, Nr. 2, 2007, S. 219–232, doi:10.1021/jm0608614, PMID 17228864.
  20. ↑ a b c d e f g h i Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Ritalin®/- SR/- LA; Stand der Informationen: März 2012. Neueste Fassung hier.
  21. ↑ Gesetz über den Verkehr mit Betäubungsmitteln (Betäubungsmittelgesetz - BtMG) Anlage III (zu § 1 Abs. 1) (verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel). In: gesetze-im-internet.de. 2001, abgerufen am 11. Januar 2022.
  22. ↑ Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dieter Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. 2 Bände. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 1-58890-031-2; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.
  23. ↑ L. Pannizon: La preparazione di piridil- e piperidil-arilacetonitrili e di alcuni prodotti di trasformazione (Parte Ia). In: Helv. Chim. Acta. Band 27, 1944, S. 1748–1756, doi:10.1002/hlca.194402701222.
  24. ↑ D. S. Johnson, J. J. Li (Hrsg.): The Art of Drug Synthesis. John Wiley & Sons, 2013, ISBN 978-1-118-67846-6, Approved treatments for attention deficit hyperactivity disorder.
  25. ↑ a b Jeffrey M. Axten, Lori Krim, Hank F. Kung, Jeffrey D. Winkler: A Stereoselective Synthesis of dl-threo-Methylphenidate: Preparation and Biological Evaluation of Novel Analogues. In: The Journal of Organic Chemistry. 63, 1998, S. 9628–9629, doi:10.1021/jo982214t.
  26. ↑ Mahavir Prashad: Approaches to the Preparation of Enantiomerically Pure (2R, 2'R)-( )-threo-Methylphenidate Hydrochloride. In: Advanced Synthesis & Catalysis. 343, 2001, S. 379–392, doi:10.1002/1615-4169(200107)343:5<379::AID-ADSC379>3.0.CO;2-4.
  27. ↑ a b K. S. Patrick, R. W. Caldwell, R. M. Ferris, G. R. Breese: Pharmacology of the enantiomers of threo-methylphenidate. In: J Pharmacol Exp Ther. Band 241, Nr. 1, April 1987, S. 152–158, PMID 3572779.
  28. ↑ Mahavir Prashad, Denis Har, Oljan Repic, Thomas J. Blacklock, Peter Giannousis: An efficient large scale resolution of (±)-threo-methylphenidate hydrochloride (Ritalin® hydrochloride). In: Tetrahedron: Asymmetry. 10, 1999, S. 3111–3116, doi:10.1016/S0957-4166(99)00335-3.
  29. ↑ D. L. Thai, M. T. Sapko, C. T. Reiter, D. E. Bierer, J. M. Perel: Asymmetric synthesis and pharmacology of methylphenidate and its para-substituted derivatives. In: J. Med. Chem. Band 41, Nr. 4, Februar 1998, S. 591–601, doi:10.1021/jm970620j, PMID 9484508.
  30. ↑ R. Thomsen, H. B. Rasmussen, K. Linnet; INDICES Consortium: Enantioselective determination of methylphenidate and ritalinic acid in whole blood from forensic cases using automated solid-phase extraction and liquid chromatography-tandem mass spectrometry. In: J Anal Toxicol. 36(8), Okt 2012, S. 560–568. PMID 22833645.
  31. ↑ O. Yorbik, C. Mutlu, S. Ozilhan, G. Eryilmaz, N. Isiten, S. Alparslan, E. Saglam: Plasma Methylphenidate Levels In Youths with Attention Deficit Hyperactivity Disorder Treated with OROS Formulation. In: Ther Drug Monit. 7 Nov 2014. PMID 25384118.
  32. ↑ L. Imbert, S. Dulaurent, M. Mercerolle, J. Morichon, G. Lachâtre, J. M. Gaulier: Development and validation of a single LC-MS/MS assay following SPE for simultaneous hair analysis of amphetamines, opiates, cocaine and metabolites. In: Forensic Sci Int. 234, Jan 2014, S. 132–138. PMID 24378313.
  33. ↑ A. Seçilir, L. Schrier, Y. A. Bijleveld, J. H. Toersche, S. Jorjani, J. Burggraaf, J. van Gerven, R. A. Mathôt: Determination of methylphenidate in plasma and saliva by liquid chromatography/tandem mass spectrometry. In: J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 923-924, 1 Apr 2013, S. 22–28. PMID 23454305.
  34. ↑ D. A. Burgard, R. Fuller, B. Becker, R. Ferrell, M. J. Dinglasan-Panlilio: Potential trends in Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) drug use on a college campus: wastewater analysis of amphetamine and ritalinic acid. In: Sci Total Environ. 450-451, 15 Apr 2013, S. 242–249. PMID 23500822.
  35. ↑ S. K. Bushby, N. Thomas, P. A. Priemel, C. V. Coulter, T. Rades, J. A. Kieser: Determination of methylphenidate in Calliphorid larvae by liquid-liquid extraction and liquid chromatography mass spectrometry--forensic entomotoxicology using an in vivo rat brain model. In: J Pharm Biomed Anal. 70, Nov 2012, S. 456–461. PMID 22795309.
  36. ↑ Anhang II zur Entscheidung der Europäischen Kommission vom 27. Mai 2009. S. 12 f. (Wissenschaftliche Schlussfolgerungen und Begründung der EMEA für die Änderung der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und der Packungsbeilage)
  37. ↑ a b Leitlinie Nr. 028/019, Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie und -psychotherapie, online (Memento vom 30. Juli 2010 im Internet Archive) auf den Seiten der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF).
  38. ↑ Bundesministerium für Gesundheit: Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage III Nummer 44 Stimulantien vom 16. September 2010. In: Bundesanzeiger. Nr. 181, 30. November 2010, S. 3975: „Die Änderungen in der arzneimittelrechtlichen Zulassung von Stimulantien zur Anwendung bei hyperkinetischen Störungen bzw. Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörungen (ADS/ADHS) werden in Bezug auf die Regelung in Anlage III Nummer 44 nachvollzogen.“
  39. ↑ Gemeinsamer Bundesausschuss: Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über die Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage III Nummer 44 Stimulantien. Berlin, 16. September 2010 (PDF; 39 kB).
  40. ↑ B. Blanz, C. Filz: Psychiatrie und Psychotherapie compact. Hrsg.: Siegfried Kasper, Hans P. Volz. Thieme, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-13-125112-1, Kapitel Verhaltens- und emotionale Störungen mit Beginn der Kindheit.
  41. ↑ W. Kiess u. a. (Hrsg.): Therapie in der Kinder- und Jugendmedizin: Strategien für Klinik und Praxis. Elsevier, München 2007, ISBN 978-3-437-23200-8, S. 284 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  42. ↑ Shire's transdermales Pflaster DAYTRANA(TM) erhält FDA-Zulassung für Behandlung von ADHS. (Memento vom 28. April 2014 im Internet Archive) Pressemitteilung von Shire Pharmaceuticals.
  43. ↑ Fachinformation zu Daytrana von Shire Pharmaceuticals.
  44. ↑ Methylphenidat auch für Erwachsene: BfArM erweitert Zulassung. In: Pressemitteilung 02/11. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, 15. April 2011, archiviert vom Original (nicht mehr online verfügbar) am 1. September 2011; abgerufen am 21. Dezember 2013.
  45. ↑ a b Methylphenidat: Zulassung auf Erwachsene ausgeweitet. In: Pharmazeutische Zeitung. Govi-Verlag, Eschborn 2011 (pharmazeutische-zeitung.de).
  46. ↑ Ritalin jetzt auch für Erwachsene. In: Pharmazeutische Zeitung online, 5. Juni 2014, abgerufen am 24. September 2016.
  47. ↑ Geert Mayer: Narkolepsie (Taschenatlas spezial). Thieme, 2006, ISBN 3-13-134431-8, S. 40 f. (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  48. ↑ Christine Vetter: Morbus Alzheimer: Methylphenidat vermindert eine erkrankungsbedingte Apathie-Symptomatik. In: Dtsch Arztebl. Band 118, Nr. 45, 2021, S. A-2115 / B-1746.
  49. ↑ Jacobo Mintzer, Krista L. Lanctôt, Roberta W. Scherer, Paul B. Rosenberg, Nathan Herrmann: Effect of Methylphenidate on Apathy in Patients With Alzheimer Disease: The ADMET 2 Randomized Clinical Trial. In: JAMA neurology. Band 78, Nr. 11, 1. November 2021, S. 1324–1332, doi:10.1001/jamaneurol.2021.3356, PMID 34570180, PMC 8477302 (freier Volltext).
  50. ↑ G. Geisslinger, S. Menzel, T. Gudermann, B. Hinz, P. Ruth: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie. Begründet von Ernst Mutschler, 11. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2020, ISBN 978-3-8047-3663-4. S. 246.
  51. ↑ Cellina Ching, Guy D. Eslick, Alison Poulton: Evaluation of Methylphenidate Safety and Maximum-Dose Titration Rationale in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. In: JAMA Pediatrics. 2019, Band 173, Nummer 7, S. 630 DOI:10.1001/jamapediatrics.2019.0905.
  52. ↑ a b Fachinformation Medikinet 5/10/20 mg. Stand Mai 2009.
  53. ↑ Michaela Köhm: Effekte von Alkohol auf die Pharmakokinetik von Methylphenidat bei kombinierter Aufnahme. Frankfurt (Main) 2009, DNB 1003531075, urn:nbn:de:hebis:30-77820 (Dissertation, Universität Frankfurt am Main.).
  54. ↑ John S. Markowitz, Kennerly S. Patrick: Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Drug Interactions in the Treatment of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. In: Clinical Pharmacokinetics. Band 40, Nr. 10, 1. Oktober 2001, S. 753–772, doi:10.2165/00003088-200140100-00004.
  55. ↑ a b Ole Jakob Storebø u. a.: Methylphenidate for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). In: Cochrane Review. (online) 25. November 2015, doi:10.1002/14651858.CD009885.pub2.
  56. ↑ Katherine M. Kidwell, Tori R. Van Dyk, Alyssa Lundahl, Timothy D. Nelson: Stimulant Medications and Sleep for Youth With ADHD: A Meta-analysis. In: Pediatrics. 136, Dezember 2015.
  57. ↑ Rote Liste 2003.
  58. ↑ Annexe II-IV zur Entscheidung der Kommission vom 27.05.2009. (PDF; 548 kB) BfArM, 23. Juni 2009, abgerufen am 3. März 2017.
  59. ↑ K. K. Man, D. Coghill u. a.: Association of Risk of Suicide Attempts With Methylphenidate Treatment. In: JAMA psychiatry. Band 74, Nummer 10, 10 2017, S. 1048–1055, doi:10.1001/jamapsychiatry.2017.2183, PMID 28746699, PMC 5710471 (freier Volltext).
  60. ↑ Axel Thiele: Abwehr von Arzneimittelrisiken, Stufe II – Hier: Methylphenidat-haltige Arzneimittel. (PDF; 46 kB) BfArM, 4. März 2008, abgerufen am 3. März 2017.
  61. ↑ Hennissen L, Bakker MJ, Banaschewski T, Carucci S, Coghill D, Danckaerts M: Cardiovascular Effects of Stimulant and Non-Stimulant Medication for Children and Adolescents with ADHD: A Systematic Review and Meta-Analysis of Trials of Methylphenidate, Amphetamines and Atomoxetine. In: CNS Drugs. 31. Jahrgang, Nr. 3, 2017, S. 199–215, doi:10.1007/s40263-017-0410-7, PMID 28236285, PMC 5336546 (freier Volltext) – (englisch).
  62. ↑ Vgl. § 24a Abs. 2 i. V. m. Anlage zu § 24a StVG; siehe auch: Jörn Patzak: Mit Ritalin im Blut im Straßenverkehr unterwegs – darf man das? In: Joern.Patzak’s blog. auf blog.beck.de, 30. Oktober 2011, abgerufen am 25. Dezember 2015.
  63. ↑ Maria Hofecker Fallahpour: Psychostimulanzien und Fahrtauglichkeit – Wie beeinflusst Methylphenidat das Fahrverhalten? In: INFO Neurologie & Psychiatrie. Band 6, Nr. 3, 2005, S. 16–21 (sfg-adhs.ch [PDF; abgerufen am 1. Oktober 2012]).
  64. ↑ G. Laux, A. Brunnauer: Fahrtauglichkeit bei affektiven Störungen und unter Psychopharmaka. In: Der Nervenarzt. Band 85, Nr. 7, 2014, S. 822–828, doi:10.1007/s00115-013-3994-2.
  65. ↑ Blanca M Bolea-Alamanac, Amy Green, Gauri Verma, Penelope Maxwell, Simon J C Davies: Methylphenidate use in pregnancy and lactation: a systematic review of evidence. In: British Journal of Clinical Pharmacology. Band 77, Nr. 1, Januar 2014, S. 96–101, doi:10.1111/bcp.12138, PMID 23593966, PMC 3895350 (freier Volltext).
  66. ↑ ADHS-Therapie verringert die Suchtneigung. In: Ärzte-Zeitung. 29. September 2005.
  67. ↑ Innere Medizin 2022. Elsevier Health Sciences, 2022, ISBN 978-3-437-05167-8, S. 839 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  68. ↑ Schatz H, Drake M: Self-injected retinal emboli. In: Ophthalmology. 86. Jahrgang, Nr. 3, März 1979, S. 468–83, doi:10.1016/s0161-6420(79)35495-1, PMID 530595 (englisch).
  69. ↑ Matthias Bastigkeit: Medikamentenmissbrauch: Auf Droge durch Arzneimittel. In: Pharmazeutische Zeitung, Heft 02/2006, abgerufen am 28. Januar 2018.
  70. ↑ Ritalin. (Memento vom 29. November 2018 im Internet Archive) In: Drogenlexikon, drugcom.de, ein Projekt der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung, abgerufen am 28. Januar 2018.
  71. ↑ Guilherme Finger, Emerson Rodrigues da Silva, Asdrubal Falavigna: Use of methylphenidate among medical students: a systematic review. In: Revista da Associacao Medica Brasileira (1992). Band 59, Nr. 3 (Mai/Juni), 2013, S. 285–289, doi:10.1016/j.ramb.2012.10.007, PMID 23680277.
  72. ↑ Anlage III des Betäubungsmittelgesetzes (BtMG).
  73. ↑ a b c Erstmals seit 20 Jahren kein Anstieg beim Methylphenidat-Verbrauch, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Pressemitteilung 05/14 vom 1. April 2014.
  74. ↑ Methylphenidat-Verbrauch ist 2014 erneut zurückgegangen, Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Pressemitteilung 7/15 vom 27. April 2015.
  75. ↑ U. Schwabe, D. Paffrath: Arzneiverordnungs-Report 2010. Springer-Verlag, 2011. S. 828 f.
  76. ↑ U. Schwabe, D. Paffrath, W.-D. Ludwig, J. Klauber: Arzneiverordnungs-Report 2019. Springer-Verlag, 2019. S. 950 ff.
  77. ↑ Johanna Seifert, Stefan Bleich, Roland Seifert: Depression, Angststörungen, bipolare Störung, Schizophrenie, Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätssyndrom. In: W.D. Ludwig, B. Mühlbauer, R. Seifert (Hrsg.) Arzneiverordnungs-Report 2022. Springer, Berlin, Heidelberg, S. 451–495.
  78. ↑ Thomas Grimmsmann, Wolfgang Himmel: The 10-year trend in drug prescriptions for attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) in Germany. In: European Journal of Clinical Pharmacology. Band 77, Nr. 1, Januar 2021, S. 107–115, doi:10.1007/s00228-020-02948-3.
  79. ↑ BfArM - Pressemitteilungen des BfArM - Methylphenidat auch für Erwachsene: BfArM erweitert Zulassung. 15. April 2011, abgerufen am 9. Februar 2024.
  80. ↑ Hamburger Schulkinder schlucken besonders viele ADHS-Medikamente, Verband der Ersatzkassen (vdek), Pressemitteilung vom 31. Juli 2013; abgerufen am 14. Mai 2020.
  81. ↑ INCB Report 2014, (englisch) International Narcotics Control Board, S. 37 ff. (PDF)
  82. ↑ Deutsche Ärzte verordnen seltener Ritalin, Deutsche Apothekerzeitung, 11. März 2015.
  83. ↑ N. Tröbitscher: Weniger Methylphenidat, mehr Lisdexamfetamin, apotheke adhoc, 15. Oktober 2016.
  84. ↑ Ritalin: Verordnungszahlen regional sehr unterschiedlich, www.gesundheitsstadt-berlin.de, 2. Februar 2018, abgerufen am 14. Mai 2020.
  85. ↑ Vertragsärzte verordnen weniger Psychostimulanzien bei ADHS, aerzteblatt.de, 12. März 2019, abgerufen am 14. Mai 2020.
Abgerufen von „https://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Methylphenidat&oldid=250155034“