Histon-Deacetylasen
| Histon-Deacetylasen | ||
|---|---|---|
| Bezeichner | ||
| Gen-Name(n) | HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10, HDAC11 | |
| Enzymklassifikation | ||
| EC, Kategorie | 3.5.1.98, Hydrolase | |
| Reaktionsart | Deacetylierung von N-Acetyllysin in Histon | |
| Substrat | Acetyl-Histon | |
| Produkte | Histon | |
| Vorkommen | ||
| Übergeordnetes Taxon | Lebewesen | |
Histon-Deacetylasen (kurz HDACs) sind Enzyme, die Histone verändern. Sie regeln damit nicht nur direkt die Transkription von genetischer Information und die epigenetische Repression, sondern sie sind auch an der Kontrolle des Zellzyklus und der Entwicklung des Organismus beteiligt. HDACs sind Teil größerer Proteinkomplexe. Sie kommen in allen Eukaryonten und beim Menschen in allen Gewebetypen vor.
Funktion
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]HDACs entfernen Acetylgruppen von acetyliertem Lysin auf dem N-terminalen Histonende. Durch die Deacetylierung bekommt die Aminosäure Lysin wieder eine positive elektrische Ladung. Dies erhöht die Affinität des Histonendes für das negativ geladene Phosphat-Gerüst der DNA. Durch die folgende Blockierung der DNA für Transkriptionsfaktoren wird die DNA-Transkription herunterreguliert. Dies geht meist mit der Bildung von vor allem inaktivem Heterochromatin einher.
HDACs spielen eine Rolle in der durch das Retinoblastom-Protein induzierten Suppression der Zellproliferation. Das Retinoblastom-Protein ist Teil eines Komplexes, der HDACs zum Chromatin dirigiert, um dort Lysine zu deacetylieren.[1]
HDAC-Klassen in höheren Eukaryoten
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Die humanen HDACs werden nach Sequenz- und Domänverwandtschaft zu ihren Orthologen in Hefe in vier Klassen eingeteilt:[2][3]
- Klasse I
- HDAC1
- HDAC2
- HDAC3
- HDAC8
- Klasse IIa
- HDAC4
- HDAC5
- HDAC7
- HDAC9
- Klasse IIb
- HDAC6
- HDAC10
- Klasse III
- Klasse IV
- HDAC11
Zusammen mit den Azetylpolyamin Amidohydrolasen und den Azetoin Utilization Proteinen gehören die Histon-Deacetylasen zur Histon-Deacetylasen-Superfamilie.[4][5]
HDAC-Inhibitoren
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]HDAC-Inhibitoren (z. B. Entinostat, Vorinostat, Mocetinostat) werden als mögliche Medikamente in der Krebsforschung untersucht. Richon u. a. konnten nachweisen,[6] dass HDAC-Inhibitoren den CDK-Inhibitor 1 induzieren können.[7] In Forschungen, die 2012 veröffentlicht wurden, konnte nachgewiesen werden, dass viele Krebszellen, darunter Zellen von Brust-, Leber- oder Nierenkrebs, außergewöhnlich viel HDAC11 produzieren. Untersuchungen gehen nun dahin, inwieweit HDAC11 als Zielstruktur für neue Krebstherapien wirken könnte.[8]
Als Wirkverstärker von Proteasom-Inhibitoren ist der HDAC-Hemmer Panobinostat seit 2015 in der EU zur Behandlung des Multiplen Myeloms unter bestimmten Voraussetzungen zugelassen.[9][10]
Der HDAC-Inhibitor CI-994 wurde tierexperimentell erfolgreich eingesetzt beim Birk-Barel-Syndrom (englisch KCNK9 imprinting syndrome) durch verstärkte Genexpression des väterlichen, ursprünglich stillgelegten (Kcnk9Pat) Allels.[11]
Siehe auch
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Weblinks
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- Charakterisierung der Interaktion der humanen Histon-Deacetylase 3 mit der MAP Kinase 11. (PDF; 1,7 MB) Inauguraldissertation
Einzelnachweise
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- ↑ A. Brehm, E. A. Miska, D. J. McCance, J. L. Reid, A. J. Bannister, T. Kouzarides: Retinoblastoma protein recruits histone deacetylase to repress transcription. In: Nature. 391(6667), 1998, S. 597–601.
- ↑ I. V. Gregoretti u. a.: Molecular evolution of the histone deacetylase family: functional implications of phylogenetic analysis. In: J Mol Biol. 2004 Apr 16, 338(1), S. 17–31. PMID 15050820, doi:10.1016/j.jmb.2004.02.006
- ↑ Zhengke Wang, Gangjian Qin, Ting C Zhao: HDAC4: mechanism of regulation and biological functions. In: Epigenomics. 6, 2014, S. 139, doi:10.2217/epi.13.73. PMID 24579951. PMC 4380265 (freier Volltext).
- ↑ D. D. Leipe, D. Landsman: Histone deacetylases, acetoin utilization proteins and acetylpolyamine amidohydrolases are members of an ancient protein superfamily. In: Nucleic Acids Res. 25, 1997, S. 3693–3697. PMID 9278492.
- ↑ InterPro IPR000286 Histone deacetylase superfamily
- ↑ V. M. Richon, T. W. Sandhoff, R. A. Rifkind, P. A. Marks: Histone deacetylase inhibitor selectively induces p21(WAF1) expression and gene-associated histone acetylation. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. 97(18), AUG 29 2000, S. 10014–10019.
- ↑ W. S. el-Deiry, T. Tokino, V. E. Velculescu, D. B. Levy, R. Parsons, J. M. Trent, D. Lin, W. E. Mercer, K. W. Kinzler, B. Vogelstein: WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression. In: Cell, 75(4), NOV 19 1993, S. 817–825.
- ↑ Hedwig E. Deubzer, Marie C. Schier, Ina Oehme, Marco Lodrini, Bernard Haendler, Anette Sommer, Olaf Witt: HDAC11 is a novel drug target in carcinomas. In: International Journal of Cancer. Band 132, Nr. 1, 2012, doi:10.1002/ijc.27876.
- ↑ Erster Histon-Deacetylase-Hemmer in EU zugelassen. In: Pharmazeutische Zeitung. 14. September 2015, abgerufen am 28. Dezember 2015.
- ↑ Kerstin A. Gräfe: Panobinostat – Neues Wirkprinzip beim Myelom. In: Pharmazeutische Zeitung. 2015, abgerufen am 28. Dezember 2015 (Ausgabe 39/2015).
- ↑ A. Cooper, T. Butto, N. Hammer, S. Jagannath, D. L. Fend-Guella, J. Akhtar, K. Radyushkin, F. Lesage, J. Winter, S. Strand, J. Roeper, U. Zechner, S. Schweiger: Inhibition of histone deacetylation rescues phenotype in a mouse model of Birk-Barel intellectual disability syndrome. In: Nature Communications. Band 11, Nummer 1, Januar 2020, S. 480, doi:10.1038/s41467-019-13918-4, PMID 31980599, PMC 6981138 (freier Volltext).