TLR2
Toll-like receptor 2 (TLR2) je protein, který je u člověka kódovaný genem TLR2.[1] TLR je membránový receptor patřící do rodiny toll-like receptorů, které patří mezi pattern-recognition receptory (PRR). Podílí se na imunitní obraně rozeznáváním PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) a DAMPs (Danger-associated molecular patterns) a následnou signalizací u příslušných buněk. TLR2 byl zároveň označený jako CD282 (diferenciační skupina 282).
Funkce
[editovat | editovat zdroj]Protein kódovaný tímto genem patří do rodiny toll-like receptorů (TLR), která zastává zásadní roli při rozpoznání patogenů a aktivaci vrozené imunity. TLR jsou vysoce konzervované od Drosophily až po člověka a vyznačují se funkční a strukturní podobností. Rozeznávají s patogeny asociované molekulární vzory (PAMPs), které jsou exprimovány na infekčních agens, a zprostředkovávají produkci cytokinů, potřebných pro vývoj účinné imunity. Různé TLR vykazují rozdílné vzory exprese. TLR2 je nejvíce exprimovaný na krevních periferních leukocytech a zprostředkovává odpověď vůči gram-positivním bakteriím[2] a kvasinkám, ale také virům prostřednictvím dráhy NF-κB.[3]
Ve střevech TLR2 reguluje expresi proteinu CYP1A1[4], který je klíčovým enzymem detoxifikace karcinogenních polyaromatických uhlovodíků, jako je například Benzo(a)pyren.[5]
Signalizace
[editovat | editovat zdroj]TLR2 jakožto transmembránový receptor rozpoznává mnoho bakteriálních, kvasinkových, plísňových, virových, ale i vlastních endogenních ligandů. Po rozeznání ligandu dojde k dimerizaci s receptorem TLR1, TLR2 nebo TLR6. Tato ligandem zprostředkovaná dimerizace je rozhodující pro nábor adaptorových proteinů, které jsou nezbytné pro přenos signálu uvnitř buňky. TLR2, rovněž jako většina Toll-like receptorů, obvykle spouští MyD88-závislou signalizační dráhu, která vede k jaderné translokaci nukleárního faktoru kappa B (NF-κB), končící produkcí pro-zánětlivých cytokinů. MyD88 dále aktivuje i mitogenem aktivované proteinkinázy (MAP kinázy). Výsledkem je produkce faktoru nádorové nekrózy α (TNF-α) a řady interleukinů, mezi které patří IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8 nebo IL-12.[6][7]
Obecně toto vede k fagocytóze navázaných molekul do fagozomů nebo endozomů a aktivaci buněk vrozené imunity (především makrofágů, granulocytů a dendritických buněk).[6][8] Prostřednictvím TLR2 jsou ale aktivovány i B1 B lymfocyty a B lymfocyty marginální zóny, které produkují první (přirozené) protilátky.[9]
Exprese
[editovat | editovat zdroj]TLR2 je exprimován na mikrogliích, Schwannových buňkách, monocytech, makrofázích, dendritických buňkách, granulocytech, B lymfocytech a T lymfocytech (včetně regulačních T lymfocytů a γδ T lymfocytů). Vyskytuje se i na epitelech, v průdušnicích, plicních aveolech, renálních tubulech a v Bowmanově váčku nefronu.[10][11][12] TLR2 je také exprimován intestinálním epitelem a částí mononukleárních buněk v lamina propria.[13] V kůži ho exprimují keratinocyty a mazové žlázy a ovlivňuje expresi peptidázy Furin, jejíž aktivitou dochází k produkci antimikrobiálního kožního mazu.[14]
Agonisté
[editovat | editovat zdroj]| Agonisté | Původce |
|---|---|
| Kyselina teichoová | gram-positivní bakterie |
| atipycký LPS | Leptospirosis a Porphyromonas gingivalis |
| MALP2 a MALP-404 (lipoproteiny) | Mycoplasma |
| OspA | Borrelia burgdoferi |
| Porin | Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae |
| LcrV | Yersinia |
| Lipomannan | Mycobacterium |
| GPI kotva | Trypanosoma cruzi, Plasmodium falciparum |
| Lysofosfatidylserin | Schistosoma mansoni |
| Lipofosfoglykan (LPG) | Leishmania major |
| Zymosan (beta-glukan) | Saccharomyces cerevisiae |
| hsp60 | hostitel |
| glykoprotein (gH/gL, gB) | Herpes simplex virus |
| Hemaglutinin | virus spalniček |
Genový polymorfismus
[editovat | editovat zdroj]U TLR2 byla objevena řada jednonukleotidových polymorfismů (SNP)[15], přičemž některé jsou asociovány s rychlejší progresí a závažnějším průběhem sepse u kriticky nemocných pacientů.[16] Avšak nebyla zjištěna žádná souvislost s výskytem těžké stafylokokové infekce.[17]
Souvislost s nádory
[editovat | editovat zdroj]U lidských papilomavirus-pozitivních neoplastických keratinocytů odvozených z děložních krčních preneoplastických lézí bylo zjištěno, že exprese TLR2 se postupem času snižuje. Proto je TLR2 zvažovaným markerem progrese preneoplastických lézí děložního hrdla.[18]
Reference
[editovat | editovat zdroj]- ↑ ROCK, F. L.; HARDIMAN, G.; TIMANS, J. C. A family of human receptors structurally related to Drosophila Toll. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1998-01-20, roč. 95, čís. 2, s. 588–593. Dostupné online [cit. 2020-06-16]. ISSN 0027-8424. DOI 10.1073/pnas.95.2.588. PMID 9435236. (anglicky)
- ↑ BORRELLO, S.; NICOLÒ, C.; DELOGU, G. TLR2: A Crossroads between Infections and Autoimmunity?. International Journal of Immunopathology and Pharmacology. 2011-07, roč. 24, čís. 3, s. 549–556. Dostupné online [cit. 2020-06-16]. ISSN 0394-6320. DOI 10.1177/039463201102400301. (anglicky)
- ↑ TLR2 toll like receptor 2 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI. www.ncbi.nlm.nih.gov [online]. [cit. 2020-06-16]. Dostupné online.
- ↑ DO, Khoa Nguyen; FINK, Lisbeth Nielsen; JENSEN, Thomas Elbenhardt. TLR2 Controls Intestinal Carcinogen Detoxication by CYP1A1. PLoS ONE. 2012-03-19, roč. 7, čís. 3, s. e32309. Dostupné online [cit. 2020-06-16]. ISSN 1932-6203. DOI 10.1371/journal.pone.0032309. PMID 22442665. (anglicky)
- ↑ UNO, Shigeyuki; DALTON, Timothy P.; DRAGIN, Nadine. Oral Benzo[ a ]pyrene in Cyp1 Knockout Mouse Lines: CYP1A1 Important in Detoxication, CYP1B1 Metabolism Required for Immune Damage Independent of Total-Body Burden and Clearance Rate. Molecular Pharmacology. 2006-04, roč. 69, čís. 4, s. 1103–1114. Dostupné online [cit. 2020-06-16]. ISSN 0026-895X. DOI 10.1124/mol.105.021501. (anglicky)
- ↑ a b OLIVEIRA-NASCIMENTO, Laura; MASSARI, Paola; WETZLER, Lee M. The Role of TLR2 in Infection and Immunity. Frontiers in Immunology. 2012, roč. 3. Dostupné online [cit. 2020-06-16]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2012.00079.
- ↑ LIU, Ting; ZHANG, Lingyun; JOO, Donghyun. NF-κB signaling in inflammation. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2017-07-14, roč. 2, čís. 1, s. 1–9. Dostupné online [cit. 2020-06-16]. ISSN 2059-3635. DOI 10.1038/sigtrans.2017.23. PMID 29158945. (anglicky)
- ↑ TRICKER, Erin; CHENG, Genhong. With a little help from my friends: modulation of phagocytosis through TLR activation. Cell Research. 2008-07, roč. 18, čís. 7, s. 711–712. Dostupné online [cit. 2020-06-16]. ISSN 1748-7838. DOI 10.1038/cr.2008.78. (anglicky)
- ↑ GANLEY-LEAL, Lisa M.; LIU, Xiuping; WETZLER, Lee M. Toll-like receptor 2-mediated human B cell differentiation. Clinical Immunology. 2006-09, roč. 120, čís. 3, s. 272–284. Dostupné online [cit. 2020-06-16]. DOI 10.1016/j.clim.2006.04.571. (anglicky)
- ↑ Tissue expression of TLR2 - Summary - The Human Protein Atlas. www.proteinatlas.org [online]. [cit. 2020-06-16]. Dostupné online.
- ↑ TLR2 Gene - GeneCards | TLR2 Protein | TLR2 Antibody. www.genecards.org [online]. [cit. 2020-06-16]. Dostupné online.
- ↑ DAR, Asif Amin; PATIL, Rushikesh Sudam; CHIPLUNKAR, Shubhada Vivek. Insights into the Relationship between Toll Like Receptors and Gamma Delta T Cell Responses. Frontiers in Immunology. 2014-07-31, roč. 5. Dostupné online [cit. 2020-06-16]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2014.00366. PMID 25132835.
- ↑ CARIO, E. Barrier-protective function of intestinal epithelial Toll-like receptor 2. Mucosal Immunology. 2008-11, roč. 1, čís. S1, s. S62–S66. Dostupné online [cit. 2020-06-16]. ISSN 1933-0219. DOI 10.1038/mi.2008.47. (anglicky)
- ↑ GEORGEL, Philippe; CROZAT, Karine; LAUTH, Xavier. A Toll-Like Receptor 2-Responsive Lipid Effector Pathway Protects Mammals against Skin Infections with Gram-Positive Bacteria. Infection and Immunity. 2005-08, roč. 73, čís. 8, s. 4512–4521. Dostupné online [cit. 2020-06-16]. ISSN 0019-9567. DOI 10.1128/IAI.73.8.4512-4521.2005. PMID 16040962. (anglicky)
- ↑ SCHRÖDER, Nicolas WJ; SCHUMANN, Ralf R. Single nucleotide polymorphisms of Toll-like receptors and susceptibility to infectious disease. The Lancet Infectious Diseases. 2005-03, roč. 5, čís. 3, s. 156–164. Dostupné online [cit. 2020-06-16]. DOI 10.1016/S1473-3099(05)01308-3. (anglicky)
- ↑ NACHTIGALL, Irit; TAMARKIN, Andrey; TAFELSKI, Sascha. Polymorphisms of the toll-like receptor 2 and 4 genes are associated with faster progression and a more severe course of sepsis in critically ill patients. Journal of International Medical Research. 2014-02, roč. 42, čís. 1, s. 93–110. Dostupné online [cit. 2020-06-16]. ISSN 0300-0605. DOI 10.1177/0300060513504358. (anglicky)
- ↑ MOORE, Catrin E.; SEGAL, Shelley; BERENDT, Anthony R. Lack of Association between Toll-Like Receptor 2 Polymorphisms and Susceptibility to Severe Disease Caused by Staphylococcus aureus. Clinical Diagnostic Laboratory Immunology. 2004-11, roč. 11, čís. 6, s. 1194–1197. Dostupné online [cit. 2020-06-16]. ISSN 1071-412X. DOI 10.1128/CDLI.11.6.1194-1197.2004. PMID 15539529. (anglicky)
- ↑ ROTONDO, John Charles; BOSI, Silvia; BASSI, Cristian. Gene Expression Changes in Progression of Cervical Neoplasia Revealed by Microarray Analysis of Cervical Neoplastic Keratinocytes: GENE-EXPRESSION CHANGES IN CIN KERATINOCYTES. Journal of Cellular Physiology. 2015-04, roč. 230, čís. 4, s. 806–812. Dostupné online [cit. 2020-06-16]. DOI 10.1002/jcp.24808. (anglicky)