RIG-I
RIG-I (retinoic acid-inducible gene I) je spolu s MDA5 a LGP2 součástí skupiny RIG-I-like receptorů, která patří mezi cytoplazmatické pattern recognition receptory (PRR). RIG-I hraje klíčovou roli během antivirové obrany, neboť rozpoznává dvouřetězcovou RNA (dsRNA) [1]. Je exprimován v naprosté většině buněk s jádry, což napovídá jeho významné roli v boji proti virovým infekcím [2]. Jedná se o protein kódovaný u lidí genem DDX58 [1].
Struktura
[editovat | editovat zdroj]RIG-I patří mezi ATP-dependentní DExD/H box RNA helikázy. Na svém N-konci má 2 CARD domény důležité pro signalizaci, helikázovou doménu, která je tvořena doménami nazvanými Hel1, Hel2 a Hel2i, na které navazuje C-terminální doména (CTD). Ta dokáže rozpoznat a navázat RNA[1][2] .
Funkce
[editovat | editovat zdroj]RIG-I je pattern recognition receptor, který specificky rozeznává dsRNA o délce menší než 300 párů bází. Ideálním ligandem tohoto receptoru je tedy dsRNA, která má na svém 5'konci navázány tři fosfátové zbytky, přesto RIG-I dokáže rozeznat také RNA s 5´difosfátem[3]. Jakmile dojde k navázání ligandu, dojde ke změně konformace RIG-I, který přejde do aktivního stavu. Ten vede k tomu, že CARD domény RIG-I nyní mohou interagovat s CARD doménami mitochondriálních antivirových signálních proteinů (MAVS). CARD-CARD interakce spouští signální kaskády spojené s aktivací proteinkináz TBK1 a IKK. Tyto signální kaskády vedou k aktivaci transkripčních faktorů IRF3, IRF7 a NFκB, které translokují do jádra a indukují transkripci genů pro prozánětlivé cytokiny a interferony typu 1[4]. Produkované interferony se mohou vázat na své receptory na buněčném povrchu a kromě toho také aktivovat JAK/STAT dráhu vedoucí k produkci interferonem stimulovaných genů (ISG)[5]. Produkty těchto genů se podílejí na navození antivirového stavu, jehož následkem je omezení replikace viru a jeho šíření do okolních buněk[3].
Rozpoznávání virové infekce je hlavní, ne však jedinou rolí RIG-I receptorů. Bylo popsáno, že se uplatňují také při některých parazitárních a bakteriálních infekcích[6]. U bakteriálních infekcí se jedná především o rozpoznávání RNA intracelulárních bakterií uvolněných do cytoplazmy[7][8].
Regulace
[editovat | editovat zdroj]Aktivita RIG-I je regulována řadou mechanismů, které zabraňují aktivaci receptoru při nepřítomnosti virové infekce, taková aktivace by měla za následek spuštění interferonové odpovědi a poškození buněk. Při virové infekci naopak podporují funkci receptoru.
Důležitou roli při aktivaci a deaktivaci RIG-I hrají posttranslační modifikace, mezi něž řadíme ubikvitinylaci, fosforylaci, sumoylaci a acetylaci. Tyto kovalentní modifikace jsou katalyzovány enzymy a mají vliv především na stabilitu a konformaci RIG-I. Dále se na regulaci podílí řada proteinů interagujících s RIG-I. Tyto proteiny modují schopnost RIG-I vázat se na RNA či jeho schopnost oligomerizovat, ovlivňují také lokalizaci receptoru v buňce[4][6]. Jako příklad lze uvést protein PACT, jenž interaguje s CTD RIG-I a podporuje jeho ATPázovou a helikázovou aktivitu, čímž se podílí na udržení aktivace antivirové obrany[9]. Aktivitu RIG-I ovlivňují také nekódující RNA, především dlouhá nekódující RNA (lncRNA) a microRNA (miRNA), a to prostřednictvím regulace genové exprese nebo přímou vazbou na receptor[4][6].
Onemocnění
[editovat | editovat zdroj]Aktivace RIG-I v nepřítomnosti virové infekce hraje roli v patogenezi několika onemocnění. Důvodem aktivace může být mutace v genu kódujícím RIG-I vedoucí ke stálé aktivaci receptoru nebo rozpoznávání vlastních RNA způsobené například defekty v úpravě RNA či jejich špatnou lokalizací[4].
Atypický Singleton-Mertenův syndrom je autosomálně dominantní multisystémové dědičné onemocnění spojené s mutací v genu DDX58, což je gen kódující protein RIG-I. Mutace způsobuje vznik trvale aktivního receptoru, to má za následek stálou produkci interferonů typu I a prozánětlivých cytokinů[10].
Rozpoznávání endogenních RNA a aktivace RIG-I byla potvrzena u některých typů nádorových onemocnění. Indukce exprese interferonů typu 1 a prozánětlivých cytokinů podporuje aktivaci buněk imunitního systému a jejich migraci do místa nádoru. Zvýšení schopnosti antigen prezentujících buněk prezentovat antigen a podpora cytolytické aktivity NK buněk a cytotoxických T-lymfocytů hraje významnou roli v protinádorové imunitě[6]. Oproti tomu aktivace RIG-I u karcinomu prsu je spojena s růstem nádoru a podporuje tvorbu metastáz[11].
Reference
[editovat | editovat zdroj]- ↑ a b c BRISSE, Morgan; LY, Hinh. Comparative Structure and Function Analysis of the RIG-I-Like Receptors: RIG-I and MDA5. Frontiers in Immunology. 2019, roč. 10, s. 1586. PMID: 31379819 PMCID: PMC6652118. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. ISSN 1664-3224. DOI 10.3389/fimmu.2019.01586.
- ↑ a b THORESEN, Daniel; WANG, Wenshuai; GALLS, Drew. The molecular mechanism of RIG-I activation and signaling. Immunological Reviews. 2021-11, roč. 304, čís. 1, s. 154–168. PMID: 34514601. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. ISSN 1600-065X. DOI 10.1111/imr.13022.
- ↑ a b KELL, Alison M.; GALE, Michael. RIG-I in RNA virus recognition. Virology. 2015-05, roč. 479-480, s. 110–121. PMID: 25749629 PMCID: PMC4424084. Dostupné online [cit. 2023-01-31]. ISSN 1096-0341. DOI 10.1016/j.virol.2015.02.017.
- ↑ a b c d REHWINKEL, Jan; GACK, Michaela U. RIG-I-like receptors: their regulation and roles in RNA sensing. Nature Reviews. Immunology. 2020-09, roč. 20, čís. 9, s. 537–551. PMID: 32203325 PMCID: PMC7094958. Dostupné online [cit. 2023-01-31]. ISSN 1474-1741. DOI 10.1038/s41577-020-0288-3.
- ↑ IVASHKIV, Lionel B.; DONLIN, Laura T. Regulation of type I interferon responses. Nature Reviews. Immunology. 2014-01, roč. 14, čís. 1, s. 36–49. PMID: 24362405 PMCID: PMC4084561. Dostupné online [cit. 2022-02-06]. ISSN 1474-1741. DOI 10.1038/nri3581.
- ↑ a b c d SONG, Jie; LI, Muyuan; LI, Caiyan. Friend or foe: RIG- I like receptors and diseases. Autoimmunity Reviews. 2022-10, roč. 21, čís. 10, s. 103161. PMID: 35926770 PMCID: PMC9343065. Dostupné online [cit. 2023-01-31]. ISSN 1873-0183. DOI 10.1016/j.autrev.2022.103161.
- ↑ ABDULLAH, Zeinab; SCHLEE, Martin; ROTH, Susanne. RIG-I detects infection with live Listeria by sensing secreted bacterial nucleic acids. The EMBO journal. 2012-11-05, roč. 31, čís. 21, s. 4153–4164. PMID: 23064150 PMCID: PMC3492734. Dostupné online [cit. 2023-01-31]. ISSN 1460-2075. DOI 10.1038/emboj.2012.274.
- ↑ SCHMOLKE, Mirco; PATEL, Jenish R.; DE CASTRO, Elisa. RIG-I detects mRNA of intracellular Salmonella enterica serovar Typhimurium during bacterial infection. mBio. 2014-04-01, roč. 5, čís. 2, s. e01006–01014. PMID: 24692634 PMCID: PMC3977358. Dostupné online [cit. 2023-01-31]. ISSN 2150-7511. DOI 10.1128/mBio.01006-14.
- ↑ KOK, Kin-Hang; LUI, Pak-Yin; NG, Ming-Him James. The double-stranded RNA-binding protein PACT functions as a cellular activator of RIG-I to facilitate innate antiviral response. Cell Host & Microbe. 2011-04-21, roč. 9, čís. 4, s. 299–309. PMID: 21501829. Dostupné online [cit. 2023-01-31]. ISSN 1934-6069. DOI 10.1016/j.chom.2011.03.007.
- ↑ JANG, Mi-Ae; KIM, Eun Kyoung; NOW, Hesung. Mutations in DDX58, which encodes RIG-I, cause atypical Singleton-Merten syndrome. American Journal of Human Genetics. 2015-02-05, roč. 96, čís. 2, s. 266–274. PMID: 25620203 PMCID: PMC4320253. Dostupné online [cit. 2023-01-31]. ISSN 1537-6605. DOI 10.1016/j.ajhg.2014.11.019.
- ↑ NABET, Barzin Y.; QIU, Yu; SHABASON, Jacob E. Exosome RNA Unshielding Couples Stromal Activation to Pattern Recognition Receptor Signaling in Cancer. Cell. 2017-07-13, roč. 170, čís. 2, s. 352–366.e13. PMID: 28709002 PMCID: PMC6611169. Dostupné online [cit. 2023-01-31]. ISSN 1097-4172. DOI 10.1016/j.cell.2017.06.031.